Конец нормирования и сигнал рака десятилетия спустя

Исследование PNAS с участием 64 761 взрослого из UK Biobank использовало завершение британского нормирования сахара в сентябре 1953 года как естественный эксперимент, посвящённый первым 1 000 дням жизни. Вопрос не в том, является ли сладкая пища в целом неблагоразумным выбором. Вопрос в том, оставило ли количество сахара, которое младенец и маленький ребёнок действительно потребляли — в данном случае определявшееся общенациональным нормированием, а не вкусами отдельной семьи, — след, который спустя десятилетия всё ещё можно обнаружить в показателях взрослого рака, теломерах лейкоцитов и даже в рационе спустя десятилетия.

Контраст, которым воспользовались исследователи, предельно чёток. У людей, чьё раннее детство пришлось на период нормирования (~40 г сахара в день), позднее наблюдались значительно более низкие показатели взрослого рака, чем у когорт, родившихся после того, как потребление примерно удвоилось — до ~80 г. Это удвоение не было результатом медленного культурного сдвига. Оно стало следствием отмены ограничений военного и послевоенного времени. Когда нормирование завершилось в сентябре 1953 года, доступное британскому ребёнку количество сахара выросло примерно с 40 до 80 граммов в день. Полвека спустя этот скачок всё ещё виден в организмах участников UK Biobank.

Статья опубликована в PNAS — Proceedings of the National Academy of Sciences — и рассматривает историю как инструмент исследования. Случайным образом распределять десятки тысяч младенцев по группам с высоким или низким потреблением сахара было бы неэтично. Британское государство почти случайно сделало нечто похожее: сначала ограничивало сахар, а затем перестало это делать. Время рождения относительно сентября 1953 года определяло, проходили ли первые 1 000 дней ребёнка в условиях дефицита или при вдвое большей норме.

Почему важны первые 1 000 дней

Первые 1 000 дней жизни — примерно период от начала беременности до второго дня рождения — это окно, которое наука о развитии уже считает необычайно пластичным. Органы завершают формирование. Закладываются метаболические настройки. Формируются вкусовые предпочтения. Новая работа рассматривает этот период как время воздействия и спрашивает, что происходит, когда таким воздействием становится сахар, измеряемый не с помощью опросника частоты употребления пищи, который родитель заполняет десятилетия спустя, а с помощью общенациональной нормы, действовавшей для всей страны.

Нормирование удерживало потребление примерно на уровне ~40 г сахара в день. После его завершения потребление примерно удвоилось — до ~80 г. Исследование не утверждает, что 40 граммов — идеальная педиатрическая цель, или что 80 граммов — уникальное современное излишество. Оно утверждает, что разница между этими двумя режимами раннего питания, заданная политикой, а не прихотью семьи, разделила поколение на две сахарные истории — и что впоследствии эти истории разделили показатели взрослого рака.

Поскольку границей служила календарная дата, дизайн исследования представляет собой естественный эксперимент. Дети, чьё раннее детство пришлось на период нормирования, провели этот формирующий этап при меньшем количестве граммов сахара. Когорты, родившиеся после отмены ограничений, прошли тот же этап в мире, где потребление примерно удвоилось. Рядом с датой перелома воздействие было частичным. Именно этот градиент позволяет авторам говорить о людях, которые полностью подверглись воздействию низкого уровня сахара в раннем детстве, и о тех, кто такого воздействия не получил.

Естественный эксперимент — не идеальное клиническое испытание. Семьи по-прежнему различались по достатку, составу рациона, а позднее — по курению, работе и медицинской помощи. Но дизайн действительно приблизительно фиксирует внезапное общенациональное изменение именно в доступности сахара. Сентябрь 1953 года — не метафора. Это месяц, когда нормирование завершилось, а значит, месяц, когда среда раннего потребления сахара изменилась для целой когорты рождения.

Шестьдесят четыре тысячи взрослых, один биобанк

Анализ опирался на данные 64 761 взрослого из UK Biobank. UK Biobank — это крупный долгосрочный ресурс, включающий добровольцев, сдавших кровь, ответивших на анкеты и разрешивших отслеживать свои медицинские записи в среднем и пожилом возрасте. Это не педиатрическая клиника. Это хранилище данных о взрослых исходах. В этом и заключается смысл. Воздействие сахара происходило в младенчестве и раннем детстве. Рак, теломеры, гранзим B и рацион в более позднем возрасте измерялись уже у взрослых.

Ресурс такого масштаба позволяет учитывать редкие и локализованные виды рака. Рак печени и внутрипечёночных желчных протоков не относится к повседневным диагнозам. То же касается чистого сравнения рака прямой кишки, лёгких, простаты и молочной железы в одной когорте при воздействии в раннем возрасте, которое ни один ныне живущий участник не может точно вспомнить до грамма. Связать записи 64 761 взрослого с тем, пришлось ли их раннему детству на период нормирования, — так изменение политики 1953 года становится статьёй в PNAS.

Участники — взрослые. Воздействием в первую очередь был не их нынешний десертный рацион, хотя оказалось, что он тоже различается. Воздействием служило то, проходили ли первые 1 000 дней жизни в то время, когда Британия ещё ограничивала сахар примерно на уровне ~40 г в день, или уже после отмены ограничения, когда потребление выросло до ~80 г. Биобанк предоставляет последующие главы. Нормирование — первую страницу.

Значительно более низкие показатели взрослого рака

У людей, чьё раннее детство пришлось на период нормирования, позднее наблюдались значительно более низкие показатели взрослого рака, чем у когорт, родившихся после примерно двукратного увеличения потребления. Формулировка значительно более низкие — это собственное обобщение исследования для общей картины рака, а не декоративное прилагательное, добавленное к крошечному относительному риску. Приведённые ниже показатели для отдельных локализаций ещё конкретнее.

У участников, полностью подвергавшихся воздействию низкого уровня сахара, риск рака печени и внутрипечёночных желчных протоков был примерно на 69% ниже. Это главный результат для отдельной локализации. Рак печени и рак внутрипечёночных желчных протоков — заболевания самой печени и желчных протоков, проходящих внутри неё — демонстрировали наибольшее заявленное снижение среди людей, всё раннее окно жизни которых пришлось на период нормирования. Риск на 69% ниже — не ошибка округления. Если такая разница подтвердится, она заставит педиатрическое питание и эпидемиологию рака вступить в более тесный диалог.

Снижение также наблюдалось для рака прямой кишки, лёгких, простаты и молочной железы. В используемом здесь изложении для каждой из этих локализаций не приводится отдельный процент. Зато указывается сам факт снижения — во множественном числе — сразу для ряда органов, которые не объединяет один очевидный механизм. Рак прямой кишки поражает последний отдел толстого кишечника. Рак лёгких — заболевание дыхательных путей. Рак простаты относится к мужской репродуктивной системе. Рак молочной железы — к женской репродуктивной системе. Обнаружение снижения для всех четырёх видов в дополнение к примерно 69-процентному снижению риска рака печени и внутрипечёночных желчных протоков заставляет воспринимать историю раннего потребления сахара как системный отпечаток раннего периода жизни, а не как любопытство, связанное с одним органом.

Сравниваются когорты, чьё раннее детство пришлось на эпоху нормирования, и когорты после его отмены. Это не утверждение, что сахар — единственная причина этих видов рака, и не утверждение, что каждая ложка подслащённой пищи в современном детском саду приводит к изменению на 69%. Утверждается, что полное воздействие низкого уровня сахара в течение первых 1 000 дней — в мире с ~40 г сахара в день — было связано со значительно более низкими показателями взрослого рака, чем рождение в мире с ~80 г.

Теломеры, гранзим B и более медленные биологические часы

Рак не был единственным следом во взрослом возрасте. У тех же людей, полностью подвергавшихся воздействию низкого уровня сахара, также обнаруживались более длинные теломеры лейкоцитов (~2,2 года меньше биологического старения). Теломеры лейкоцитов — это защитные концевые участки хромосом белых кровяных клеток. Они укорачиваются по мере деления клеток и старения организма. В анализах такого типа более длинные теломеры интерпретируются как признак более молодого биологического возраста. Исследование переводит разницу во временную шкалу: примерно на 2,2 года меньше биологического старения у людей, чья ранняя жизнь пришлась на период нормирования.

Это небольшое число лет и крупное утверждение о том, когда эти годы были заложены. Разница в потреблении сахара существовала в течение первых 1 000 дней. Теломеры измерялись у взрослых из UK Biobank. Вывод состоит в том, что различие между ~40 и ~80 г сахара в раннем возрасте может спустя десятилетия по-прежнему выявляться в защитных концевых участках хромосом белых кровяных клеток — как разрыв примерно в 2,2 биологического года.

Также у них был более низкий уровень гранзима B. Гранзим B — фермент, связанный с цитотоксической активностью иммунной системы, то есть с механизмом, с помощью которого определённые иммунные клетки уничтожают повреждённые или инфицированные мишени. Исследование сообщает о его более низком уровне в группе, подвергавшейся воздействию нормирования. Однако в доступных фактах не изложен полный механистический путь от сахара в младенчестве к этому ферменту и затем к опухоли. Работа лишь помещает более низкий уровень гранзима B рядом с более длинными теломерами лейкоцитов и значительно более низкими показателями взрослого рака как части одного взрослого фенотипа, восходящего к раннему потреблению сахара.

В совокупности речь идёт не только о «меньшем числе опухолей». Наблюдается целый комплекс: более длинные теломеры лейкоцитов, примерно на 2,2 года меньше биологического старения, более низкий уровень гранзима B и ряд локализаций рака со снижением риска, во главе с раком печени и внутрипечёночных желчных протоков, для которого снижение составило около 69%, а также со снижением риска рака прямой кишки, лёгких, простаты и молочной железы.

Вкус, который сохранился

Группы раннего возраста различались не только на клеточном уровне. У них также наблюдался рацион с меньшим количеством сахара спустя десятилетия. Люди, чьё раннее детство пришлось на период нормирования, продолжали есть меньше сахара уже во взрослом возрасте — спустя много лет после того, как нормирование стало историческим фактом. Это важно, поскольку разделяет, а затем вновь объединяет две интерпретации.

Согласно одной интерпретации, всё объясняется биологией: первые 1 000 дней оставили отпечаток на обмене веществ, иммунном фоне и динамике теломер, а эти отпечатки привели к различиям в показателях рака независимо от последующего рациона. Другая интерпретация поведенческая: низкое потребление сахара в начале жизни сформировало предпочтение, это предпочтение сохранилось, а рацион с меньшим количеством сахара спустя десятилетия сам по себе оказывает защитное действие. По мнению соавтора из Кембриджа, исследование не заставляет выбирать между этими объяснениями. Оно учитывает оба.

Естественный эксперимент, начавшийся в сентябре 1953 года, не может идеально отделить развивающуюся физиологию ребёнка от его последующего списка покупок. Но он показывает, что те же люди, которые провели эти 1 000 дней при уровне ~40 г сахара в день, пришли в UK Biobank с меньшим количеством сахара во взрослом рационе и с уже описанными различиями в раке, теломерах и гранзиме B. Данные о рационе — не сноска. Это один из фактов, который, по мнению авторов, должна учитывать политика питания младенцев.

Здесь привычка — не второстепенная переменная. Если ранняя сладость обучает вкусовые рецепторы, то мир с ~80 г после отмены нормирования не только давал ребёнку больше сахара в колыбели. Он создавал представление о том, каким должен быть вкус сладкой пищи. Мир с ~40 г формировал другое представление. Спустя десятилетия эти шаблоны по-прежнему проявлялись на тарелке. Это история развития не в меньшей степени, чем история обмена веществ.

Что может и чего не может дать сокращение сахара во взрослом возрасте

Соавтор из Кембриджа Вэйлун Чжан предупредил, что сокращение сахара во взрослом возрасте всё равно помогает, но может не сравняться по масштабу с эффектом раннего периода жизни. Эта фраза не позволяет воспринимать статью как призыв к фатализму. Сокращать сахар во взрослом возрасте всё равно стоит. Предостережение Чжана заключается в том, что такие поздние сокращения могут не соответствовать величине эффекта, связанного с первыми 1 000 днями. Согласно этим данным, раннее окно имеет большее значение.

Он утверждает, что для политики питания младенцев важны и биологический отпечаток, и устойчивые пищевые предпочтения. Оба фактора. Биологический отпечаток — это история клеточных изменений и рака: теломеры, гранзим B, рак печени и внутрипечёночных желчных протоков, рак прямой кишки, лёгких, простаты и молочной железы. Устойчивые пищевые предпочтения — это рацион с меньшим количеством сахара спустя десятилетия. В таком прочтении политика, которая лишь читает взрослым лекции о десертах, появляется после того, как более мощное окно возможностей уже закрылось. Но политика, которая говорит только о питании младенцев и не замечает сохранения ранних вкусов, упускает вторую половину картины.

Принадлежность Чжана — Кембридж. Его роль — соавтор. Его предостережение не означает отрицания важности поведения взрослых и не утверждает, что сахар в младенчестве предопределяет судьбу, записанную в одном гене. Это утверждение о масштабе: различие между ~40 и ~80 г сахара в раннем возрасте, по-видимому, сильнее того, чего обычно можно добиться ограничениями во взрослом возрасте, а причины, вероятно, связаны и с биологией, и с привычкой.

Практический вывод неудобен для культуры, которая рассматривает сахар как проблему силы воли взрослых. Если сокращение сахара во взрослом возрасте всё равно помогает, но может не сравняться по масштабу с эффектом раннего периода жизни, то наиболее эффективный рычаг — не очередная серия советов взрослым. Это сахар, который получает ребёнок в течение этих 1 000 дней. Аргумент Чжана помещает этот рычаг в сферу политики питания младенцев, а не только в руки отдельных родителей, импровизирующих у полки супермаркета.

Чему нормирование может научить клинику

Британское нормирование сахара завершилось в сентябре 1953 года. Эта дата — переломный момент. До неё ранний рацион ребёнка ограничивался примерно 40 граммами сахара в день. После неё потребление примерно удвоилось — до ~80 г. Анализ PNAS, включавший 64 761 взрослого из UK Biobank, рассматривает этот перелом как естественный эксперимент, посвящённый первым 1 000 дням жизни.

Картина взрослого здоровья на стороне низкого потребления сахара после этого перелома согласуется сразу по нескольким направлениям. Показатели взрослого рака были значительно ниже. У участников, полностью подвергавшихся воздействию низкого уровня сахара, риск рака печени и внутрипечёночных желчных протоков был примерно на 69% ниже, а снижение риска также наблюдалось для рака прямой кишки, лёгких, простаты и молочной железы. У них были более длинные теломеры лейкоцитов, что соответствовало примерно 2,2 года меньшего биологического старения. У них был более низкий уровень гранзима B. Даже спустя десятилетия они употребляли меньше сахара.

Ни один из этих фактов не является рандомизированным исследованием детской смеси. Ни один из них не даёт основания придумывать точную педиатрическую норму в граммах, выходящую за пределы исторических ~40 и ~80 г, возникших в результате нормирования и его отмены. Но вместе они создают аргумент в пользу того, что сахар в раннем возрасте — это не только стоматологическая проблема и не только проблема детского веса. Он может способствовать развитию рака в более позднем возрасте, биологическому старению и последующим пищевым предпочтениям.

Именно к политике питания младенцев обращается Чжан. Если важны и биологический отпечаток, и устойчивые пищевые предпочтения, то сахар, который получает младенец в течение этих 1 000 дней, — это объект политики, а не только вопрос стиля воспитания. Британское нормирование никогда не задумывалось как программа профилактики рака. Но в прочтении PNAS, основанном на данных UK Biobank, оно повело себя именно так.

Исследование не называет безопасную дозу сахара во взрослом возрасте, которая могла бы стереть последствия начала с ~80 г. Предостережение Чжана направлено в другую сторону: сокращение сахара во взрослом возрасте всё равно помогает, но может не сравняться по масштабу с эффектом раннего периода жизни. Для клиницистов, авторов рекомендаций по кормлению и всех, кто формулирует правила того, что попадает в рот младенца, таков практический итог изменения политики в сентябре 1953 года, измеренный на данных о 64 761 взрослой жизни: сахар, поступающий в течение первых 1 000 дней, труднее всего компенсировать позднее.

Наиболее наглядный пример — группа, полностью подвергавшаяся воздействию низкого уровня сахара. Всё её раннее детство пришлось на период нормирования. Позднейший риск рака печени и внутрипечёночных желчных протоков был примерно на 69% ниже. Другие виды снижения риска рака, более длинные теломеры лейкоцитов, более низкий уровень гранзима B и рацион с меньшим количеством сахара спустя десятилетия указывают в одном направлении. Когорты, родившиеся после удвоения потребления до ~80 г, находятся по другую сторону этой линии. Между этими двумя группами и находится аргумент статьи PNAS: сахар в младенчестве — не закрытая глава детства. Это глава, которую, судя по всему, всё ещё читают показатели взрослого рака.