Сахарный спирт в промышленной дозе

Ксилит легко не заметить, потому что его специально сделали незаметным. Это сахарный спирт, содержащийся в жевательной резинке, зубной пасте, джеме, йогурте и мороженом; именно он позволяет написать на упаковке без сахара, не заставляя человека терпеть вкус наказания. В растениях он встречается в ничтожных количествах. Но именно так люди сталкиваются с ним сейчас. Его добавляют в дозах примерно в 1 000 раз превышающих естественные уровни.

Разрыв между берёзой и пластинкой жевательной резинки — это и есть вся история. То, с чем метаболизм справляется как с примесью, не обязательно безопасно для него в виде ежедневного потока. Пищевые химики не стали ждать, пока кардиология решит этот вопрос. Они нашли подсластитель, который не портит зубы так, как сахароза, не вызывает скачка сахара в крови так, как глюкоза, и идеально вписывается в промышленную логику «полезных для вас» перекусов. Пакетики множились. Уровни в крови росли вслед за ними.

На конгрессе Европейского общества кардиологов в Мюнхене берлинский кардиолог Марко Витковский представил то, что назвал крупнейшим на сегодняшний день анализом связи этих уровней в крови с исходами, действительно важными для кардиологии: смертью, сердечным приступом и инсультом. В выборку вошли 17 710 человек. Сравнение было намеренно простым: верхний и нижний квартили уровня в крови.

Что означает сравнение квартилей и чего оно не означает

Квартиль уровня в крови — это не чек из магазина. Группа Витковского не считала пластинки жевательной резинки. Исследователи ранжировали людей по количеству ксилита, циркулировавшему в их крови, а затем выясняли, были ли исходы у людей из верхней четверти этого распределения хуже, чем у людей из нижней четверти. У такого дизайна есть сильная и слабая стороны, и обе очевидны.

Сильная сторона — биологическая близость. Если ксилит что-то делает с сосудами или свёртыванием крови, имеет значение не рекламный текст на крышке йогурта, а молекула в плазме. Люди, которые жуют много жевательной резинки, съедают много леденцов без сахара или едят много «лёгкого» мороженого, обычно окажутся выше в этом распределении. Туда же попадут люди, чей собственный обмен веществ, функция почек или режим питания оставляют больше этого соединения необработанным. Уровень в крови отражает сумму всех этих факторов.

Слабая сторона — обычная слабость наблюдательных исследований. Людей из верхнего квартиля не распределяли туда случайным образом. Возможно, они пытаются похудеть. Возможно, у них диабет, и им сказали избегать сахара. Возможно, они пьют диетические напитки, потому что в их семье уже были сердечные заболевания. Они могут быть тяжелее, старше, чаще страдать гипертонией. Если анализ не учитывает эти различия, ксилит становится символом образа жизни, а не подозреваемым участником механизма.

В своём докладе Витковский попытался ответить на это возражение в его же рамках. Сигнал сохранялся после учёта возраста, пола, ИМТ, гипертонии, диабета и липидов. Этот список не случаен. Именно к этим переменным критик обращается в первую очередь. Индекс массы тела отражает путь, связанный с попытками похудеть. Диабет — путь «мне сказали заменить сахар». Гипертония и липиды — путь уже повышенного риска. Возраст и пол отражают базовые факторы сердечно-сосудистых заболеваний. После этих поправок группа с самым высоким уровнем ксилита всё ещё отличалась от группы с самым низким.

Пятьдесят семь процентов за шесть лет, восемнадцать — за тридцать

Заголовочные цифры достаточно велики, чтобы разлететься, и достаточно конкретны, чтобы их могли неверно процитировать. В группе с самым высоким уровнем ксилита вероятность смерти, сердечного приступа или инсульта в течение шести лет была на 57 процентов выше, а через 30 лет всё ещё оставалась на 18 процентов выше.

Речь идёт об относительных рисках, а не о том, что у 57 процентов людей, употребляющих много ксилита, произойдёт событие. Это сравнение верхнего и нижнего квартилей уровня ксилита в крови. Шестилетний период — такой интервал, который современные когортные исследования способны измерять с определённой уверенностью. Тридцатилетний период — более редкий и долгий взгляд, а сохраняющееся повышение на 18 процентов не позволяет просто списать результат на краткосрочный артефакт, связанный с людьми, которые уже были нездоровы.

Риск увеличивался с дозой. Это важнее, чем единственное разделение на верхний и нижний квартиль. Пошаговый рост от квартиля к квартилю или от более низких к более высоким уровням в крови — именно то, что фармакологи ищут, пытаясь понять, имеют ли они дело с порогом, плавной кривой или шумом. Связь с дозой не доказывает причинность. Её отсутствие сделало бы причинную связь менее убедительной. У Витковского такая связь была.

Комбинированная конечная точка — умереть или перенести сердечный приступ либо инсульт — используется в кардиологии, когда не хотят настолько дробить редкий исход, чтобы статистике стало нечем питаться. Сердечный приступ и инсульт имеют общую биологию свёртывания. В когорте людей среднего и пожилого возраста смерть часто бывает сердечно-сосудистой, даже если свидетельство о смерти описывает её сложнее. Объединение этих исходов — осознанный выбор. И именно поэтому результаты более ранних исследований тромбоцитов так хорошо соседствуют с этим исследованием.

Тромбоциты, которые легче спровоцировать

Более ранние исследования показали, что ксилит повышает склонность тромбоцитов к свёртыванию. Это механистическое предложение, лежащее в основе эпидемиологических данных. Тромбоциты — небольшие фрагменты клеток, закупоривающие повреждения в кровеносных сосудах. Их готовность к действию полезна, когда вы истекаете кровью. Но если в коронарной артерии разорвалась бляшка и вопрос в том, завершит ли тромб начатое, такая готовность менее полезна.

Подсластителю, усиливающему реактивность тромбоцитов, не обязательно повышать ЛПНП, разрушать почки или воспалять каждую артерию в организме, чтобы проявиться в виде большего числа сердечных приступов и инсультов. Ему достаточно слегка изменить последний этап процесса, который миллионы раз в день происходит без того, чтобы закончиться инфарктом миокарда. Кардиология уже видела подобное с другими факторами. Это делает курение. Это делают некоторые воспалительные состояния. Некоторые лекарства делают это намеренно — поэтому существуют антитромбоцитарные препараты.

Именно поэтому более ранние результаты о тромбоцитах означают, что исследование уровня в крови у 17 710 человек не возникло из ниоткуда как любопытная находка. Они же объясняют, почему наблюдательную связь сложнее отмахнуть как от чистого смешения факторов, хотя смешение всё ещё возможно. Критик по-прежнему может сказать, что люди, употребляющие много продуктов без сахара, отличаются от остальных. Но теперь ему придётся утверждать, что они отличаются таким образом, который сохраняется после поправки на возраст, пол, ИМТ, гипертонию, диабет и липиды, меняется вместе с дозой, сохраняется при тридцатилетнем наблюдении и случайно указывает в том же направлении, что и лабораторные данные о свёртывании.

Ничего из этого не является вердиктом суда. Это закономерность.

Продаётся как полезная замена

Искусственные подсластители продаются как полезная замена сахару и считаются безопасными регуляторами. Это культурный фон для предупреждения Витковского, и как описание последних двадцати лет пищевого маркетинга это верно. Сахар стал злодеем. Продукты, способные быть сладкими без сахара, стали моральной альтернативой. Жевательная резинка с ксилитом не просто разрешалась. Её особенно хвалили в стоматологии, потому что сахарные спирты не подпитывают бактерии, вызывающие кариес, так, как это делает сахароза. Затем появился ксилит в зубной пасте. Потом в джеме. Потом в йогурте. Потом в мороженом. Одна и та же молекула переместилась из нишевого заявления об уходе за полостью рта в обычную кладовую.

Регуляторные оценки безопасности подсластителей исторически основывались на исследованиях канцерогенности, токсичности для развития и допустимых суточных нормах, рассчитанных по результатам этих тестов. Как класс, они не основывались на тридцатилетнем наблюдении за коронарными заболеваниями и инсультами у десятков тысяч людей, ранжированных по уровням вещества в крови. Именно на это несоответствие Витковский указывал в Мюнхене. Витковский заявил, что долгосрочные данные о сердце показывают: мы почти ничего не знаем.

«Почти ничего не знаем» — не то же самое, что «знаем, что это смертельно». Это утверждение о доказательной базе, на основании которой эти продукты объявили взрослым и правильным выбором для тех, кто старается вести себя хорошо. Соединение, добавляемое примерно в 1 000 раз выше естественных уровней, в продукты, предназначенные для людей, уже беспокоящихся о своём весе и уровне глюкозы, должно иметь объёмное досье по сердечно-сосудистым эффектам. Аргумент Витковского состоит в том, что досье тонкое, а крупнейший на сегодняшний день анализ не внушает уверенности.

У маркетинга есть и вторая проблема. Ультраобработанные продукты без сахара — это не просто жевательная резинка с водой. Это смеси: наполнители, ароматизаторы, камеди, масла, красители и подсластитель, позволяющий лицевой стороне упаковки выполнять этическую работу, которую оборотная сторона выполнить не может. Если ксилит — это молекула в крови, продукт вокруг неё всё равно остаётся ультраобработанным объектом. Отделить подсластитель от структуры питания — именно то, что пытается сделать анализ уровня в крови, и именно то, чего покупатель не может сделать в магазине.

Наблюдательное исследование, а не доказательство, и не разрешение есть сахар

Возражения были не менее важны, чем результат, и прозвучали из того же профессионального сообщества. Рецензент ESC и Британский кардиологический фонд назвали исследование наблюдательным, а не доказательством причинности, и не сочли его разрешением есть больше сахара.

Это три утверждения в одном, и все три верны в тех пределах, в которых они сформулированы. Наблюдательное означает, что людей не распределяли случайным образом на ксилит или плацебо-жевательную резинку. Неизмеренное смешение факторов всё ещё может скрываться в данных. Люди из верхнего квартиля могут отличаться физической активностью, качеством питания, соблюдением лекарственной терапии или просто количеством упакованных продуктов, которые они едят, даже если ИМТ и диабет уже учтены. Доказательство причинности в том смысле, который потребовало бы клиническое испытание лекарства, невозможно получить из презентации такого типа на конгрессе.

Третью часть интернет пропустит. Красный флаг для ксилита — не медицинский аргумент в пользу возвращения к газировке с сахарозой как к средству защиты сердца. У сахара есть собственная, гораздо более обширная доказательная база, связывающая его с ожирением, жировой болезнью печени, кариесом и метаболическими заболеваниями. Это не разрешение есть больше сахара — так Британский кардиологический фонд и рецензент ESC пытаются не дать сложному результату превратиться в карикатуру, где единственные два персонажа — «химикаты» и «натуральный тростниковый сахар».

Собственная формулировка Витковского скорее дополняет эту осторожность, чем противоречит ей. В представленном виде доклада он не призывал людей выбрасывать зубную пасту или относиться к пластинке жевательной резинки как к сигарете. Он сказал, что долгосрочные данные о сердце показывают: мы почти ничего не знаем. Именно это незнание и является новостью. Продукты уже стоят на полках. Дозы уже примерно в тысячу раз выше естественных. На этикетках уже написано «полезный».

Красный флаг на полке продуктов без сахара

Это красный флаг для ультраобработанных продуктов без сахара на фоне роста использования ксилита. Красный флаг — точная метафора. Это не запрет. Не отзыв продукции. Не пересмотр допустимой суточной нормы. Это сигнал о том, что история, которую продали потребителям, — будто сладость без сахара метаболически нейтральна, — не может быть подкреплена долгосрочными данными кардиологии.

Использование растёт, потому что растёт стимул. Каждая общественная кампания против сахара создаёт рынок заменителей. Каждый стоматолог, рекомендующий жевательную резинку с ксилитом против кариеса по причинам, которые могут быть обоснованными в конкретном случае, добавляет ещё немного этого соединения в рот, который, возможно, одновременно получает йогурт без сахара и мороженое без сахара. Воздействия складываются. Верхний квартиль уровня в крови — это способ превратить такое накопление в число.

Осторожный читатель поступит с красным флагом скучно, поэтому это будет менее популярно, чем заголовок. Считайте «без сахара» маркетинговой фразой, а не заявлением о пользе для здоровья. Обращайте внимание на ксилит на обёртке жевательной резинки, тюбике зубной пасты, банке джема, стаканчике йогурта, контейнере мороженого. Поймите, что доза примерно в 1 000 раз выше естественной — это иное воздействие, чем следовое количество во фруктах. Поймите, что у 17 710 человек, ранжированных по уровню в крови, в верхнем квартиле вероятность смерти, сердечного приступа или инсульта за шесть лет была на 57 процентов выше, а за тридцать лет — на 18 процентов выше; что наблюдалась связь с дозой и сохранялся эффект после стандартных поправок на факторы риска. Поймите, что уже было известно из более ранних работ: тромбоциты становятся более склонными к свёртыванию. Поймите, что Марко Витковский, берлинский кардиолог, выступавший на конгрессе ESC в Мюнхене, говорит: долгосрочные данные о сердце показывают, что мы почти ничего не знаем. Поймите, что рецензент ESC и Британский кардиологический фонд отказываются называть это доказательством и отказываются благословлять возвращение к сахару.

Честная позиция после Мюнхена неудобна. Подсластитель, который нравится стоматологам, который регуляторы признали безопасным и который пищевые компании активно продвигают на полке полезных заменителей, теперь получил крупнейший на сегодняшний день анализ уровней в крови, связывающий их высокие значения с исходами, заполняющими отделения коронарной помощи. Исследование наблюдательное. Механизм биологически правдоподобен. Дозы неестественны. Использование растёт. Флаг красный. Это не призыв паниковать из-за пластинки жевательной резинки. Это напоминание о том, что слово без сахара никогда не было разрешением с точки зрения сердца, а молекула, стоящая за значительной частью этого слова, больше не заслуживает автоматически того доверия, которым пользовалась по умолчанию.