Un alcol zuccherino a dosi industriali

Lo xilitolo è facile da non notare, perché è stato progettato proprio per passare inosservato. È l’alcol zuccherino presente in gomme da masticare, dentifricio, marmellata, yogurt e gelato, l’ingrediente che permette a un’etichetta di dire senza zucchero senza avere il sapore di una punizione. È presente nelle piante in quantità minime. Ma oggi le persone non lo incontrano in questo modo. Viene aggiunto a dosi circa 1.000 volte superiori a quelle riscontrabili in natura.

La distanza tra una betulla e una gomma da masticare è tutta la storia. Un composto che il metabolismo può gestire in tracce non è automaticamente un composto che il metabolismo può gestire come un’inondazione quotidiana. I chimici degli alimenti non hanno aspettato che la cardiologia risolvesse la questione. Hanno trovato un dolcificante che non fa marcire i denti come il saccarosio, che non fa impennare la glicemia come il glucosio e che si inserisce perfettamente nella logica industriale degli snack «più salutari». Le confezioni si sono moltiplicate. I livelli nel sangue le hanno seguite.

Al congresso della Società Europea di Cardiologia a Monaco, il cardiologo Marco Witkowski di Berlino ha presentato quello che ha definito il più ampio esame finora del rapporto tra quei livelli ematici e gli esiti che interessano davvero alla cardiologia: morte, infarto e ictus. Il campione comprendeva 17.710 persone. Il confronto era volutamente semplice: quartile superiore contro quartile inferiore dei livelli ematici.

Cosa è, e cosa non è, un confronto tra quartili

Un quartile del livello ematico non è uno scontrino della spesa. Il gruppo di Witkowski non contava le gomme da masticare. Classificava le persone in base alla quantità di xilitolo circolante nel sangue, poi chiedeva se quelle appartenenti al quarto più alto avessero avuto esiti peggiori rispetto a quelle nel quarto più basso. Questo disegno ha un punto di forza e una debolezza, ed entrambi sono evidenti.

Il punto di forza è la vicinanza biologica. Se lo xilitolo agisce sui vasi o sulla coagulazione, l’esposizione rilevante non è il testo pubblicitario sul coperchio dello yogurt. È la molecola nel plasma. Le persone che masticano molte gomme, consumano molte mentine senza zucchero o mangiano molto gelato «light» tenderanno a collocarsi più in alto nella distribuzione. Lo stesso vale per chi, a causa del proprio metabolismo, della funzione renale o del modello alimentare, metabolizza una quantità minore del composto. Il livello ematico cattura la somma di questi fattori.

La debolezza è quella tipica degli studi osservazionali. Le persone nel quartile superiore non vi sono assegnate casualmente. Potrebbero cercare di perdere peso. Potrebbero avere il diabete e aver ricevuto l’indicazione di evitare lo zucchero. Potrebbero bere prodotti dietetici perché hanno già familiarità per le malattie cardiache. Potrebbero essere più pesanti, più anziane, più ipertese. Se l’analisi non tiene conto di queste differenze, lo xilitolo diventa il simbolo di uno stile di vita invece che un sospetto in un meccanismo.

Il rapporto di Witkowski ha cercato di affrontare l’obiezione nei suoi stessi termini. Il segnale restava presente dopo aver tenuto conto di età, sesso, BMI, ipertensione, diabete e lipidi. Quell’elenco non è ornamentale. Sono le variabili a cui un critico ricorre per prime. L’indice di massa corporea coglie il percorso della dieta. Il diabete coglie il percorso del «mi hanno detto di sostituire lo zucchero». Ipertensione e lipidi colgono il percorso del rischio già presente. Età e sesso catturano i dati attuariali fondamentali delle malattie cardiovascolari. Dopo questi aggiustamenti, il gruppo con più xilitolo era ancora diverso da quello con meno xilitolo.

Cinquantasette per cento in sei anni, diciotto dopo trenta

I numeri principali sono abbastanza grandi da circolare e abbastanza specifici da essere citati male. Il gruppo con più xilitolo aveva il 57% di probabilità in più di morire o avere un infarto o un ictus entro sei anni, e ancora il 18% in più dopo 30 anni.

Si tratta di rischi relativi, non dell’affermazione che il 57% dei consumatori assidui di xilitolo avrà un evento. Descrivono un confronto tra i quartili superiore e inferiore dello xilitolo ematico. L’intervallo di sei anni è il tipo di periodo che le coorti contemporanee possono misurare con una certa sicurezza. Quello di trent’anni è un’osservazione più rara e più lunga, e il residuo aumento del 18% è ciò che impedisce di liquidare il risultato come un artefatto a breve termine di persone già malate.

Il rischio aumentava con la dose. Questo conta più di una singola divisione tra quartile superiore e inferiore. Un incremento da un quartile all’altro, o da livelli circolanti più bassi a livelli più alti, è ciò che i farmacologi cercano quando tentano di capire se stanno osservando una soglia, una curva regolare o rumore statistico. Una relazione dose-risposta non dimostra la causalità. La sua assenza avrebbe reso più difficile sostenere la causalità. Witkowski aveva quella relazione.

L’endpoint composito — morire o avere un infarto o un ictus — è quello che la cardiologia usa quando non vuole suddividere un esito raro in modo così sottile da lasciare le statistiche senza dati sufficienti. Infarto e ictus condividono una biologia legata alla coagulazione. In una coorte di mezza età e anziana, la morte è spesso cardiovascolare anche quando il certificato di morte è più complicato. Riunire gli esiti è una scelta. È anche il motivo per cui gli studi precedenti sulle piastrine si affiancano così bene a questo.

Piastrine più facili da attivare

Studi precedenti avevano mostrato che lo xilitolo rende le piastrine più inclini a coagularsi. Questa è la frase meccanicistica che sostiene l’epidemiologia. Le piastrine sono piccoli frammenti cellulari che tappano le lesioni dei vasi sanguigni. La loro prontezza è utile quando si sanguina. Lo è meno quando una placca in un’arteria coronaria si rompe e la domanda è se un coagulo finirà per completare il danno.

Un dolcificante che aumenta la reattività piastrinica non dovrebbe necessariamente alzare l’LDL, danneggiare i reni o infiammare ogni arteria del corpo per manifestarsi con più infarti e più ictus. Dovrebbe solo spostare l’ultimo passaggio di un processo che avviene già milioni di volte al giorno senza trasformarsi in un infarto del miocardio. La cardiologia ha già visto questo film con altre esposizioni. Il fumo lo fa. Alcuni stati infiammatori lo fanno. Alcuni farmaci lo fanno deliberatamente, ed è per questo che esistono gli antiaggreganti.

I precedenti risultati sulle piastrine spiegano perché uno studio sui livelli ematici in 17.710 persone non arrivi dal nulla come una semplice curiosità. Spiegano anche perché un’associazione osservazionale sia più difficile da liquidare come puro confondimento, benché il confondimento resti possibile. Un critico può ancora dire che le persone che consumano molti prodotti senza zucchero sono diverse. Ora, però, deve sostenere che sono diverse in un modo che resiste agli aggiustamenti per età, sesso, BMI, ipertensione, diabete e lipidi, segue una relazione dose-risposta, dura in un’osservazione di trent’anni e, per caso, va nella stessa direzione di un risultato di laboratorio sulla coagulazione.

Niente di tutto questo è una sentenza. È un modello ricorrente.

Venduto come alternativa salutare

I dolcificanti artificiali vengono venduti come l’alternativa salutare e considerati sicuri dalle autorità di regolamentazione. Questa frase è il contesto culturale dell’avvertimento di Witkowski ed è accurata come descrizione degli ultimi vent’anni di marketing alimentare. Lo zucchero è diventato il cattivo. I prodotti che potevano avere un gusto dolce senza zucchero sono diventati l’alternativa moralmente corretta. Le gomme con xilitolo non erano soltanto consentite. Venivano elogiate, soprattutto in odontoiatria, perché gli alcoli zuccherini non nutrono i batteri che causano le carie come fa il saccarosio. Poi è arrivato il dentifricio. Poi la marmellata. Poi lo yogurt. Poi il gelato. La stessa molecola è passata da un’indicazione di nicchia per l’igiene orale alla dispensa di tutti i giorni.

Le valutazioni di sicurezza delle autorità di regolamentazione per i dolcificanti sono state storicamente costruite su test di cancerogenicità, tossicità dello sviluppo e dosi giornaliere accettabili ricavate da questi esami. Come classe, non sono state costruite sul monitoraggio coronarico e dell’ictus per trent’anni in decine di migliaia di persone classificate in base ai livelli ematici. È questa discrepanza che Witkowski indicava a Monaco. Witkowski ha detto che i dati cardiaci a lungo termine dimostrano quanto poco sappiamo.

«Sapere appena» non equivale a «sapere che è letale». È un’affermazione sulla base di prove utilizzata per dichiarare questi prodotti la scelta responsabile per gli adulti che cercano di comportarsi bene. Un composto aggiunto a livelli circa 1.000 volte superiori a quelli naturali, in alimenti commercializzati a persone già preoccupate per il peso e la glicemia, è un composto il cui dossier cardiovascolare dovrebbe essere corposo. L’argomento di Witkowski è che il dossier è scarno e che il più ampio esame finora non è rassicurante.

Il marketing ha un secondo problema. Gli alimenti ultra-processati senza zucchero non sono gomma più acqua. Sono formulazioni: agenti di carica, aromi, gomme, oli, coloranti e un dolcificante che permette alla parte anteriore della confezione di svolgere un lavoro etico che il retro della confezione non può svolgere. Se lo xilitolo è la molecola nel sangue, il prodotto che lo contiene resta comunque un oggetto ultra-processato. Separare il dolcificante dal modello alimentare è esattamente ciò che un’analisi dei livelli ematici cerca di fare, ed è esattamente ciò che un acquirente non può fare davanti allo scaffale.

Osservazionale, non una prova e non una licenza per lo zucchero

La reazione critica è stata importante quanto il risultato ed è arrivata dall’interno dello stesso mondo professionale. Un revisore dell’ESC e la British Heart Foundation lo hanno definito osservazionale, non una prova di causalità e non un via libera a consumare più zucchero.

Sono tre affermazioni in una, e tutte e tre sono corrette nei limiti in cui si spingono. Osservazionale significa che le persone non sono state randomizzate a ricevere xilitolo o un placebo sotto forma di gomma. Un confondimento non misurato può ancora nascondersi nei dati. Le persone nel quartile superiore possono differire per attività fisica, qualità della dieta, aderenza ai farmaci o semplice quantità di alimenti confezionati consumati, anche dopo aver considerato BMI e diabete. Una prova di causalità, nel senso richiesto da uno studio farmacologico, non è ciò che una presentazione congressuale di questo tipo può fornire.

La terza clausola è quella che internet salterà. Un segnale d’allarme sullo xilitolo non è un argomento medico per tornare alle bibite zuccherate con saccarosio come gesto cardioprotettivo. Lo zucchero ha una base di prove propria, molto più ampia, che lo collega a obesità, fegato grasso, carie e malattie metaboliche. Non è un via libera a consumare più zucchero: è il tentativo della British Heart Foundation e del revisore dell’ESC di impedire che un risultato complesso venga ridotto a una caricatura in cui gli unici due personaggi sono «sostanze chimiche» e «zucchero di canna naturale».

La stessa impostazione di Witkowski si affianca a questa cautela, invece di contraddirla. Nel rapporto così come è stato presentato, non ha detto al pubblico di buttare via il dentifricio o di trattare una gomma da masticare come una sigaretta. Ha detto che i dati cardiaci a lungo termine dimostrano quanto poco sappiamo. Il poco che sappiamo è la notizia. I prodotti sono già sugli scaffali. Le dosi sono già circa mille volte superiori a quelle naturali. Le etichette dicono già «salutare».

Un segnale d’allarme nel reparto senza zucchero

È un segnale d’allarme sugli alimenti ultra-processati «senza zucchero», mentre l’uso dello xilitolo aumenta. «Segnale d’allarme» è una metafora precisa. Non è un divieto. Non è un richiamo. Non è una nuova dose giornaliera accettabile. È il segnale che la storia venduta ai consumatori — la dolcezza senza zucchero è metabolicamente silenziosa — non è una storia che la cardiologia possa attualmente garantire con dati a lungo termine.

L’uso aumenta perché aumenta l’incentivo. Ogni campagna pubblica contro lo zucchero crea un mercato per i sostituti. Ogni dentista che raccomanda gomme allo xilitolo contro le carie, per ragioni che possono essere valide localmente, aggiunge un po’ di composto a una bocca che potrebbe anche consumare yogurt senza zucchero e gelato senza zucchero. Le esposizioni si sommano. I livelli ematici nel quartile superiore sono il modo in cui questa somma diventa un numero.

Ciò che un lettore prudente fa davanti a un segnale d’allarme è noioso, ed è per questo che sarà meno popolare del titolo. Considera «senza zucchero» una frase di marketing, non un’indicazione di salute. Nota lo xilitolo sulla confezione di una gomma, sul tubetto di dentifricio, sul barattolo di marmellata, nel vasetto di yogurt, nella confezione di gelato. Comprendi che una dose circa 1.000 volte superiore a quella naturale è un’esposizione diversa da una traccia presente nella frutta. Comprendi che 17.710 persone, classificate in base al livello ematico, hanno mostrato una probabilità del 57% più alta di morte, infarto o ictus nei sei anni nel quartile superiore, e del 18% più alta dopo trent’anni, insieme a una relazione dose-risposta e a una persistenza dopo i consueti aggiustamenti per i fattori di rischio. Comprendi che, secondo studi precedenti, le piastrine diventano più inclini a coagularsi. Comprendi che Marco Witkowski, cardiologo di Berlino intervenuto all’ESC di Monaco, afferma che i dati cardiaci a lungo termine dimostrano quanto poco sappiamo. Comprendi che un revisore dell’ESC e la British Heart Foundation rifiutano di definire tutto questo una prova e rifiutano di benedire un ritorno allo zucchero.

La posizione onesta dopo Monaco è scomoda. Un dolcificante apprezzato dall’odontoiatria, considerato sicuro dalle autorità di regolamentazione e riversato dalle aziende alimentari nel reparto delle alternative salutari ha ora il più ampio esame finora dei livelli ematici, che collega quantità circolanti elevate agli esiti che riempiono le unità di terapia coronarica. L’esame è osservazionale. Il meccanismo è biologicamente plausibile. Le dosi non sono naturali. L’uso è in aumento. Il segnale è rosso. Non dice a nessuno di farsi prendere dal panico per una gomma da masticare. Dice che la dicitura senza zucchero non è mai stata un’autorizzazione cardiologica e che la molecola dietro gran parte di quella dicitura non ha più diritto al beneficio del dubbio di cui ha goduto per impostazione predefinita.