Una risposta pionieristica per le persone sane sopra i 70 anni

Uno studio australiano pionieristico rileva che le statine quotidiane per abbassare il colesterolo possono ridurre il rischio di infarto o ictus nelle persone altrimenti sane sopra i 70 anni, con un basso rischio di effetti collaterali gravi, riferisce The Guardian. Il risultato non è una curiosità di laboratorio. È un ampio test randomizzato su una pillola già presente negli armadietti dei medicinali di milioni di persone, rivolto a un gruppo che i medici hanno a lungo trattato con maggiore cautela rispetto a quanto consentissero le prove: gli adulti anziani che non hanno ancora avuto un evento cardiaco grave.

Questa impostazione è importante. Infarto e ictus non sono esiti astratti in questa popolazione. Sono gli eventi che fanno perdere l’autonomia, riempiono i reparti ospedalieri e, troppo spesso, mettono fine alla vita. Il nuovo lavoro afferma che una statina quotidiana, assunta per quasi sei anni, ha ridotto del 30% la probabilità di un primo evento di questo tipo tra le persone sopra i 70 anni altrimenti sane. I danni gravi che hanno alimentato il dibattito pubblico su questi farmaci non hanno dominato il quadro della sicurezza secondo quanto riportato.

Lo studio è guidato dall’Australia. È descritto come un lavoro pionieristico nel suo genere: un’analisi dedicata del beneficio delle statine nelle persone anziane sane, anziché un’analisi a posteriori di uno studio concepito per pazienti più giovani. The Guardian è la testata che ha pubblicato il resoconto utilizzato qui. La ricerca ora è stata pubblicata su una rivista medica di primo piano e presentata su un importante palcoscenico cardiologico, che è il percorso con cui risultati di questo tipo passano solitamente dall’università alla pratica clinica.

Cosa si sapeva già — e cosa no

Le statine sono già comuni sotto i 75 anni in caso di diabete o colesterolo alto e dopo importanti eventi cardiaci a qualsiasi età. Questa frase riassume in forma compatta lo standard di cura. Se hai meno di settantacinque anni e hai il diabete, oppure il colesterolo alto, una statina è una terapia ordinaria. Se hai già avuto un infarto o un ictus, una statina è una terapia ordinaria a qualsiasi età. La prevenzione secondaria — il trattamento dopo il disastro — non era il problema irrisolto.

Il problema era la prevenzione primaria nella terza età. Il beneficio per le persone sane sopra i 70 anni senza eventi precedenti non era chiaro. Non chiaro non significa che i farmaci fossero dimostrati inutili. Significa che linee guida e medici lavoravano senza una risposta randomizzata netta per le persone che avevano superato i settant’anni, mantenuto fin lì arterie silenziose e non avevano già una diagnosi che, secondo le regole esistenti, le avrebbe portate ad assumere una statina.

La stessa età rende più complesso il ragionamento. Le arterie si irrigidiscono. Il rischio si accumula. Un settantaduenne che non ha mai avuto un infarto non è un quarantaduenne con lo stesso valore di colesterolo. Trattare quella persona come se fosse giovane può sembrare aggressivo. Lasciarla senza trattamento perché le prove degli studi si fermavano a una soglia d’età inferiore può sembrare prudente. La lacuna non era filosofica. Era empirica. Finché non è esistito un ampio confronto randomizzato, sia la cautela sia l’entusiasmo erano poco fondati.

Il nuovo studio è stato costruito per colmare quella lacuna. Non chiedeva se le statine funzionassero dopo un infarto. Chiedeva se l’uso quotidiano in persone altrimenti sane sopra i 70 anni — persone senza eventi precedenti — avrebbe modificato la frequenza di un primo infarto o ictus e se lo avrebbe fatto con un basso rischio di effetti collaterali gravi.

Come Monash ha condotto lo studio

I ricercatori di Monash hanno randomizzato quasi 10.000 adulti sopra i 70 anni assegnandoli a una statina quotidiana o a un placebo. La randomizzazione è l’elemento che distingue questo lavoro dall’aneddoto clinico. Ogni persona è stata assegnata casualmente, non sulla base dell’intuizione di un medico, al farmaco che riduce il colesterolo o a una pillola fittizia identica. Durante un lungo periodo di osservazione, le differenze nel numero di infarti e ictus possono così essere attribuite all’assegnazione piuttosto che al fatto che una persona sembrasse fragile, motivata o già in buona salute.

Non si trattava di una manciata di volontari provenienti da ospedali universitari. I partecipanti sono stati arruolati tramite quasi 3.400 medici di base australiani. Questa scelta progettuale è importante quanto il numero dei partecipanti. La medicina generale è il luogo in cui gli anziani sani ricevono effettivamente la prevenzione. Uno studio che recluta attraverso quasi 3.400 medici di comunità raggiunge il contesto in cui una futura linea guida dovrebbe essere applicata. È anche il modo in cui uno studio di queste dimensioni diventa realizzabile: quasi 10.000 persone sopra i 70 anni non entrano nello studio di un’unica clinica accademica.

Il confronto era volutamente semplice. Un gruppo assumeva una statina quotidiana. L’altro assumeva un placebo. Nel resoconto non c’è un terzo gruppo né una combinazione di altri farmaci cardiaci aggiunti come confronto sperimentale. La domanda riguardava la statina in sé, assunta ogni giorno, in persone altrimenti sane e più anziane di settant’anni.

Il periodo di osservazione è durato quasi sei anni. La cardiologia preventiva procede lentamente. Un infarto che non si verifica al terzo mese non è ancora un risultato. Quasi sei anni sono sufficienti perché i primi eventi si accumulino in una coorte così numerosa e perché abbandoni, effetti collaterali e malattie concomitanti possano manifestarsi. Sono anche sufficienti perché una riduzione relativa del 30%, se reale, diventi un dato utilizzabile nelle cliniche anziché un semplice sfarfallio statistico.

Il 30% in meno di primi eventi

In quasi sei anni, i primi eventi cardiovascolari maggiori sono diminuiti del 30%. La formulazione è precisa. Si trattava di primi eventi, non di un insieme di seconde e terze catastrofi in persone che avevano già una malattia coronarica. Gli eventi cardiovascolari maggiori descritti in questo resoconto sono gli esiti che contano nella vita quotidiana: infarto o ictus. Nel gruppo trattato con statine se ne sono verificati meno. La riduzione è stata del 30%.

Il rischio relativo può trarre in inganno quando il rischio di partenza è molto basso. Il rapporto dello studio, così come è stato presentato, traduce il risultato in un dato che i medici sanno già utilizzare: un evento prevenuto ogni 37 anziani trattati. Questo è il numero necessario da trattare. Trattando 37 persone altrimenti sane sopra i 70 anni con una statina quotidiana, secondo queste prove si previene un primo evento cardiovascolare maggiore durante il periodo di osservazione. Trentasei persone assumono la pillola senza essere quelle il cui infarto o ictus viene evitato. Una persona non lo avrà.

L’attrattiva di questo compromesso dipende dal basso rischio di effetti collaterali gravi rilevato dallo studio e dal valore che il paziente attribuisce a un primo infarto o ictus che non si verifica. Non è un rapporto miracoloso ottenuto con un farmaco da terapia intensiva. È il tipo di rapporto che la medicina preventiva accetta quando il trattamento è una compressa quotidiana, il segnale di danno è basso e l’evento che si vuole prevenire è invalidante o letale. Non è nemmeno una promessa che ogni anziano debba iniziare una statina domani. È il rendimento misurato di una randomizzazione pionieristica.

Gli eventi erano infarto o ictus, i due esiti nominati nel riepilogo pubblico dello studio. Un primo infarto può significare uno stent, un cuore indebolito o la morte. Un primo ictus può significare perdere una parola, un arto o la vita. La tesi è che questi primi eventi siano stati ridotti del 30% nelle persone sane all’inizio dello studio. Non si tratta di un’affermazione sulla reversibilità di un danno già esistente. I partecipanti erano stati selezionati come persone senza eventi precedenti.

L’età come principale fattore di rischio

Il coautore Adjunct Prof Mark Nelson ha sottolineato che l’età è il principale fattore di rischio. Questo è il fulcro concettuale dell’idea di trattare persone sane sopra i settant’anni. Colesterolo, diabete e pressione arteriosa continuano a contare. In questo ragionamento, però, l’età li supera come forza che spinge un primo evento da possibile a probabile. Se l’età è il principale fattore di rischio, aspettare il diabete, un valore di colesterolo altissimo — o aspettare l’infarto stesso — significa attraversare senza intervento gli anni in cui il rischio è già elevato.

Il punto di Nelson non riguarda una nuova forma di fisiologia. La malattia arteriosa è cumulativa. L’età anagrafica riassume questo accumulo quando una persona ha superato i settant’anni senza un evento clinico. La popolazione dello studio è definita proprio da quella soglia d’età. Il beneficio è comparso lì, nelle persone altrimenti sane sopra i 70 anni, un dato coerente con l’idea di considerare l’età un motivo per valutare una statina, non per evitarla.

La responsabile dello studio, Adjunct Prof Sophia Zoungas, auspica un aggiornamento delle linee guida. Le linee guida sono i documenti che indicano ai medici di base quando una statina è indicata, facoltativa o non vale la pena di essere iniziata. Per anni quei documenti sono stati più netti sotto i 75 anni in caso di diabete o colesterolo alto e dopo importanti eventi cardiaci a qualsiasi età. Sono stati meno netti per la persona anziana sana. La speranza di Zoungas è che questa randomizzazione — quasi 10.000 persone, quasi 3.400 medici di base, quasi sei anni, una riduzione del 30% dei primi eventi — sia sufficiente per riscrivere quel paragrafo più debole.

Un aggiornamento delle linee guida non sarebbe un comunicato stampa. Cambierebbe chi riceve l’offerta di una compressa quotidiana nella normale assistenza primaria australiana e, in seguito, internazionale. Ecco perché il percorso di arruolamento attraverso la medicina generale non è una nota a margine. Se i professionisti che hanno arruolato i pazienti sono gli stessi medici di base che in seguito applicheranno una linea guida aggiornata, lo studio sta già parlando il linguaggio della clinica.

I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati al Congresso della European Society of Cardiology in Germania. Queste due sedi sono il modo in cui un risultato di cardiologia preventiva diventa impossibile da ignorare. Il New England Journal of Medicine è la rivista in cui arrivano i grandi studi sugli esiti quando gli editori ritengono adeguati i metodi e rilevanti le conseguenze. Il Congresso della European Society of Cardiology è l’incontro annuale in cui i cardiologi ascoltano gli stessi dati dal palco, in questo caso in Germania, e discutono di cosa fare il lunedì mattina. Pubblicazione più presentazione costituiscono il doppio percorso che porta uno studio australiano pionieristico condotto da Monash ai comitati che redigono le linee guida che Zoungas spera possano aggiornarsi.

Demenza, disabilità e chi ha interrotto la pillola

Non tutti gli esiti sono cambiati. Il cardiologo Prof Tom Marwick ha dichiarato che i tassi di demenza non differivano — contrastando la disinformazione — ma che la sopravvivenza senza disabilità non è cambiata e oltre il 15% ha interrotto la terapia.

Il risultato sulla demenza è quello che probabilmente circolerà più lontano dagli ambienti cardiologici. Una persistente corrente di disinformazione ha sostenuto che le statine offuschino la mente o aumentino il rischio di demenza. In questo studio, secondo quanto riferito da Marwick, i tassi di demenza non differivano tra i gruppi. Il lavoro non afferma, in questo resoconto, che le statine prevengano la demenza. Afferma che non hanno prodotto un eccesso rilevabile — né un beneficio rilevabile — su quell’esito. Per un farmaco destinato a essere assunto quotidianamente per quasi sei anni da persone sopra i 70 anni, un risultato nullo sulla demenza è un dato di sicurezza, non una promessa di miglioramento cognitivo. È anche una risposta diretta alla voce che ha tenuto alcuni anziani, e alcune famiglie, lontani da una pillola che riduce il rischio di infarto e ictus.

La sopravvivenza senza disabilità non è cambiata. È una frase più difficile da accettare per i sostenitori delle statine universali nella terza età. Prevenire un evento ogni 37 persone trattate non equivale ad allungare gli anni vissuti senza disabilità. A questa età infarto e ictus non sono gli unici percorsi verso la disabilità. Se la sopravvivenza senza disabilità non è cambiata, lo studio afferma contemporaneamente qualcosa di limitato e importante: meno primi eventi cardiovascolari maggiori, non un’espansione dimostrata degli anni vissuti senza alcuna disabilità.

Poi c’è la continuità del trattamento. Oltre il 15% ha interrotto la terapia. Più di una persona su sette non è rimasta al trattamento assegnato. L’interruzione non è di per sé un effetto collaterale grave. È un attrito del mondo reale: pillole non assunte, appuntamenti mancati, sintomi attribuiti al farmaco o una semplice decisione di smettere. In uno studio con un basso rischio di effetti collaterali gravi, un tasso di interruzione superiore al 15% significa comunque che la riduzione del 30% degli eventi è stata ottenuta in una popolazione in cui una minoranza consistente non ha completato il trattamento. L’efficacia nello studio di un medico di base dipenderà da quanti pazienti continueranno ad assumere una statina quotidiana per anni, non soltanto dalla percentuale intention-to-treat riportata nella tabella di una rivista.

I tre punti di Marwick vanno considerati insieme. I tassi di demenza non differivano, ridimensionando l’allarmismo. La sopravvivenza senza disabilità non è cambiata, ridimensionando la narrazione del miracolo. Oltre il 15% ha interrotto la terapia, ridimensionando la fantasia di un’aderenza perfetta. Il beneficio su infarti e ictus si colloca al centro di questo quadro più complesso, non al suo posto.

Cosa cambia — e cosa non cambia — con questo risultato

Considerato così come è stato riportato, lo studio modifica le prove disponibili per una persona specifica: qualcuno sopra i 70 anni, altrimenti sano, senza eventi precedenti, che deve decidere se valga la pena assumere una statina quotidiana per abbassare il colesterolo. Per quella persona, la randomizzazione australiana afferma che i primi eventi cardiovascolari maggiori sono diminuiti del 30%, che è stato prevenuto un evento ogni 37 anziani trattati e che il rischio di effetti collaterali gravi era basso. L’età, ha sottolineato Nelson, è il principale fattore di rischio. Zoungas spera che ora ciò sia sufficiente perché le linee guida si aggiornino.

Non cancella ciò che era già vero. Le statine restano comuni sotto i 75 anni in caso di diabete o colesterolo alto. Restano indicate dopo importanti eventi cardiaci a qualsiasi età. Questi impieghi non erano in attesa di questo studio. Ad attendere una risposta era l’adulto anziano sano — il paziente che aveva superato i settant’anni senza una catastrofe coronarica o cerebrale e senza una diagnosi che avrebbe fatto iniziare automaticamente la terapia.

Non riscrive nemmeno ogni esito che i pazienti temono o sperano di ottenere. I tassi di demenza non differivano. La sopravvivenza senza disabilità non è cambiata. Oltre il 15% ha interrotto la terapia. Non sono dettagli secondari. Fanno parte dello stesso risultato. Un medico che cita la riduzione del 30% senza ricordare il confronto nullo sulla demenza, la sopravvivenza senza disabilità invariata e il tasso di interruzione non sta utilizzando lo studio che i ricercatori di Monash hanno realmente condotto.

La geografia delle prove è australiana, ma il pubblico è globale. Quasi 10.000 adulti sopra i 70 anni sono stati arruolati tramite quasi 3.400 medici di base australiani. L’articolo è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine. La presentazione si è svolta al Congresso della European Society of Cardiology in Germania. The Guardian ha descritto il lavoro come pionieristico. Questa combinazione — reclutamento nella comunità, una rivista di medicina generale di riferimento, un congresso cardiologico, un resoconto giornalistico — è il modo in cui un risultato di prevenzione dovrebbe circolare.

Per ora la frase clinica è abbastanza breve da entrare in una consultazione e abbastanza lunga da essere onesta. Nelle persone altrimenti sane sopra i 70 anni, una statina quotidiana ha ridotto il rischio di infarto o ictus. La riduzione è stata del 30%. Il rendimento è stato di un evento ogni 37 persone trattate. Gli effetti collaterali gravi erano rari. La mente, per quanto misurato dai tassi di demenza, non ha pagato un prezzo rilevabile. Gli anni senza disabilità non sono aumentati in modo misurabile. Più del 15% ha interrotto il farmaco. Se le linee guida si aggiorneranno come auspica Zoungas, dovranno contenere tutte queste clausole, non soltanto il titolo del 30%.