Une réponse inédite pour les personnes en bonne santé de plus de 70 ans

Une étude australienne inédite à l’échelle mondiale montre que les statines quotidiennes réduisant le cholestérol peuvent diminuer le risque d’infarctus ou d’AVC chez des personnes de plus de 70 ans par ailleurs en bonne santé, avec un faible risque d’effets indésirables graves, rapporte The Guardian. Le résultat n’est pas une curiosité de laboratoire. Il s’agit d’un vaste essai randomisé portant sur un médicament déjà présent dans des millions d’armoires à pharmacie, destiné à un groupe que les médecins ont longtemps traité avec davantage de prudence que ne le justifiaient les données : les adultes âgés qui n’ont pas encore connu d’événement cardiaque majeur.

Cette mise en perspective est importante. L’infarctus et l’AVC ne sont pas des critères abstraits dans cette population. Ce sont les événements qui mettent fin à l’autonomie, remplissent les services hospitaliers et, trop souvent, entraînent la mort. Les nouveaux travaux indiquent qu’une statine quotidienne, prise pendant près de six ans, a réduit de 30 % le risque d’un premier événement de ce type chez des personnes de plus de 70 ans par ailleurs en bonne santé. D’après les résultats rapportés, les effets indésirables graves qui alimentent depuis longtemps le débat public sur ces médicaments n’ont pas dominé le profil de sécurité.

L’étude est dirigée par une équipe australienne. Elle est décrite comme une première mondiale de son genre : un examen consacré au bénéfice des statines chez les personnes âgées en bonne santé, plutôt qu’une analyse a posteriori d’un essai conçu pour des patients plus jeunes. The Guardian est le média qui a publié le compte rendu utilisé ici. Les données scientifiques figurent désormais dans une revue médicale de premier plan et ont été présentées lors d’un grand rendez-vous de cardiologie, ce qui permet habituellement à des résultats de ce type de passer de l’université à la clinique.

Ce que l’on savait déjà — et ce qui restait incertain

Les statines sont déjà courantes avant 75 ans en cas de diabète ou d’hypercholestérolémie, ainsi que chez les personnes ayant déjà subi un événement cardiaque majeur, quel que soit leur âge. Cette phrase résume en quelques mots la pratique standard. Si vous avez moins de 75 ans et êtes diabétique, ou si votre cholestérol est élevé, une statine relève de la médecine courante. Si vous avez déjà subi un infarctus ou un AVC, une statine relève de la médecine courante à tout âge. La prévention secondaire — le traitement après la catastrophe — n’était pas le point de questionnement.

La question concernait la prévention primaire à un âge avancé. Le bénéfice chez les personnes de plus de 70 ans en bonne santé et sans antécédent d’événement restait incertain. Incertain ne signifie pas que les médicaments se sont révélés inutiles. Cela signifie que les recommandations et les cliniciens devaient travailler sans réponse randomisée claire pour les personnes ayant dépassé 70 ans, dont les artères étaient restées silencieuses jusque-là et qui ne portaient pas déjà un diagnostic justifiant une statine selon les règles existantes.

L’âge complique lui-même les estimations. Les artères se rigidifient. Le risque s’accumule. Une personne de 72 ans qui n’a jamais eu d’infarctus n’est pas une personne de 42 ans présentant le même taux de cholestérol. Traiter la première comme si elle était jeune peut sembler agressif. Ne pas la traiter parce que les données des essais s’arrêtaient à un seuil plus bas peut sembler timide. Cette lacune n’était pas philosophique. Elle était empirique. Tant qu’une vaste comparaison randomisée n’existait pas, la prudence comme l’enthousiasme reposaient sur des données insuffisantes.

Le nouvel essai a été conçu pour combler cette lacune. Il ne cherchait pas à savoir si les statines fonctionnent après un infarctus. Il cherchait à déterminer si une prise quotidienne chez des personnes de plus de 70 ans par ailleurs en bonne santé — des personnes sans antécédent d’événement — modifierait le taux d’un premier infarctus ou AVC, et si elle le ferait avec un faible risque d’effets indésirables graves.

Comment Monash a mené l’essai

Les chercheurs de Monash ont réparti aléatoirement près de 10 000 adultes de plus de 70 ans entre une statine quotidienne et un placebo. La randomisation est ce qui distingue cette étude d’une simple anecdote clinique. Chaque personne a été assignée par tirage au sort, et non selon l’intuition d’un médecin, au médicament hypocholestérolémiant ou à un comprimé factice identique. Au terme d’un suivi prolongé, les différences en matière d’infarctus et d’AVC peuvent ainsi être attribuées à l’intervention plutôt qu’au fait que certains participants semblaient fragiles, motivés ou déjà en meilleure santé.

Les participants n’étaient pas une poignée de volontaires recrutés dans des hôpitaux universitaires de référence. Ils ont été recrutés par l’intermédiaire de près de 3 400 médecins généralistes australiens. Ce choix méthodologique est aussi important que le nombre de participants. C’est en médecine générale que les personnes âgées en bonne santé reçoivent réellement des traitements préventifs. Un essai qui recrute par l’intermédiaire de près de 3 400 médecins de proximité atteint le cadre dans lequel une future recommandation devra être appliquée. C’est aussi ce qui rend une étude de cette ampleur réalisable : près de 10 000 personnes de plus de 70 ans ne se présentent pas dans une seule clinique universitaire.

La comparaison était volontairement simple. Un groupe prenait une statine quotidienne. L’autre recevait un placebo. Le compte rendu ne mentionne pas de troisième groupe ni de cocktail d’autres médicaments cardiaques ajouté pour établir la comparaison expérimentale. La question portait sur la statine elle-même, prise chaque jour, chez des personnes par ailleurs en bonne santé et âgées de plus de 70 ans.

Le suivi a duré près de six ans. La cardiologie préventive est un travail de longue haleine. Un infarctus qui ne survient pas au troisième mois ne constitue pas encore un résultat. Près de six ans suffisent pour que les premiers événements s’accumulent dans une cohorte de cette taille, et pour que les abandons, les effets indésirables et les maladies intercurrentes se manifestent. C’est également assez long pour qu’une réduction relative de 30 %, si elle est réelle, devienne un chiffre utilisable en consultation plutôt qu’un simple scintillement statistique.

30 % de premiers événements en moins

Sur près de six ans, les premiers événements cardiovasculaires majeurs ont diminué de 30 %. La formulation est précise. Il s’agissait de premiers événements, et non d’un mélange de deuxième et de troisième catastrophes chez des personnes souffrant déjà d’une maladie coronarienne. Les événements cardiovasculaires majeurs désignent ici les résultats qui comptent au quotidien : l’infarctus ou l’AVC. Le groupe traité par statine en a connu moins. La réduction était de 30 %.

Le risque relatif peut être trompeur lorsque le risque initial est très faible. Le rapport de l’essai, tel qu’il a été présenté, traduit le résultat en un chiffre que les cliniciens savent déjà utiliser : un événement évité pour 37 personnes âgées traitées. C’est le nombre nécessaire à traiter. Traitez 37 personnes par ailleurs en bonne santé de plus de 70 ans avec une statine quotidienne et, selon ces données, vous éviterez un premier événement cardiovasculaire majeur pendant la période de suivi. Trente-six personnes prendront le comprimé sans être celles dont l’infarctus ou l’AVC sera évité. Une personne ne le connaîtra pas.

L’intérêt de ce compromis dépend du faible risque d’effets indésirables graves observé dans l’essai et de la valeur qu’un patient accorde au fait d’éviter un premier infarctus ou AVC. Il ne s’agit pas d’un ratio miraculeux issu d’un médicament de réanimation. C’est le type de ratio que la médecine préventive accepte lorsque le traitement est un comprimé quotidien, que le signal de nocivité est faible et que l’événement évité peut être invalidant ou mortel. Ce n’est pas non plus la promesse que toute personne âgée doit commencer une statine demain. Il s’agit d’un bénéfice mesuré issu d’une randomisation inédite dans le monde.

Les événements eux-mêmes sont l’infarctus ou l’AVC, les deux résultats cités dans le résumé public de l’essai. Un premier infarctus peut entraîner la pose d’un stent, l’affaiblissement du cœur ou la mort. Un premier AVC peut faire perdre la parole, l’usage d’un membre ou la vie. La réduction de 30 % de ces premiers événements chez des personnes en bonne santé au début de l’étude constitue le résultat annoncé. Il ne s’agit pas de prétendre inverser des lésions existantes. Ces participants avaient été sélectionnés comme des personnes sans antécédent d’événement.

L’âge, principal facteur de risque

Le coauteur, le professeur associé Mark Nelson, a souligné que l’âge était le principal facteur de risque. C’est l’axe conceptuel du traitement des personnes en bonne santé de plus de 70 ans. Le cholestérol, le diabète et la tension artérielle restent importants. Dans ce raisonnement, l’âge les dépasse comme force faisant passer un premier événement du possible au probable. Si l’âge est le principal facteur de risque, attendre l’apparition d’un diabète ou d’un taux de cholestérol très élevé — ou attendre l’infarctus lui-même — revient à attendre alors que le risque est déjà élevé.

L’idée de Nelson ne repose pas sur une nouvelle théorie de la physiologie. Les maladies artérielles s’accumulent. L’âge calendaire résume cette accumulation lorsqu’une personne a dépassé 70 ans sans événement clinique. La population de l’essai est définie par cette limite d’âge. Le bénéfice est apparu là, chez des personnes de plus de 70 ans par ailleurs en bonne santé, ce qui concorde avec l’idée de considérer l’âge comme une raison d’envisager une statine plutôt que comme une raison de la refuser.

La professeure associée Sophia Zoungas, responsable de l’étude, espère une mise à jour des recommandations. Les recommandations sont les documents qui indiquent aux médecins généralistes quand une statine est indiquée, facultative ou ne mérite pas d’être commencée. Depuis des années, ces documents sont plus fermes avant 75 ans en cas de diabète ou d’hypercholestérolémie et après un événement cardiaque majeur à tout âge. Ils le sont moins pour la personne âgée en bonne santé. L’espoir de Zoungas est que cette randomisation — près de 10 000 personnes, près de 3 400 médecins généralistes, près de six ans, une baisse de 30 % des premiers événements — suffise à réécrire ce paragraphe plus incertain.

Une mise à jour des recommandations ne serait pas un simple communiqué de presse. Elle modifierait le profil des personnes auxquelles on proposerait un comprimé quotidien dans les soins primaires australiens ordinaires, puis éventuellement internationaux. C’est pourquoi le recrutement en médecine générale n’est pas un détail. Si les personnes qui ont recruté les patients sont les mêmes médecins généralistes qui appliqueront ensuite une recommandation actualisée, l’essai parle déjà le langage de la clinique.

Les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine et présentés au congrès de la Société européenne de cardiologie en Allemagne. Ces deux lieux permettent à un résultat de cardiologie préventive de devenir impossible à ignorer. Le New England Journal of Medicine est la revue où sont publiés les grands essais de résultats lorsque les rédacteurs jugent leurs méthodes et leurs enjeux suffisamment importants. Le congrès de la Société européenne de cardiologie est le rendez-vous annuel où les cardiologues entendent les mêmes données présentées en séance, en Allemagne dans ce cas, et débattent de ce qu’il faudra faire dès le lundi matin. Publication et présentation constituent le double parcours qui fait passer une étude australienne inédite à l’échelle mondiale de Monash aux comités de recommandations que Zoungas espère voir mettre à jour leurs directives.

Démence, incapacité et participants ayant arrêté le traitement

Tous les résultats n’ont pas évolué. Le cardiologue Tom Marwick a déclaré que les taux de démence ne différaient pas — contredisant la désinformation —, mais que la survie sans incapacité restait inchangée et que plus de 15 % des participants avaient interrompu le traitement.

Le résultat concernant la démence est celui qui sortira le plus du domaine de la cardiologie. Une forme persistante de désinformation affirme que les statines embrument l’esprit ou augmentent le risque de démence. Dans cet essai, selon les propos de Marwick, les taux de démence ne différaient pas entre les groupes. D’après ce compte rendu, l’étude ne prétend pas que les statines préviennent la démence. Elle indique qu’elles n’ont produit ni excès détectable ni bénéfice détectable pour ce résultat. Pour un médicament destiné à être pris quotidiennement pendant près de six ans par des personnes de plus de 70 ans, l’absence de différence concernant la démence constitue un résultat de sécurité, et non une preuve d’amélioration cognitive. C’est aussi une réponse directe à la rumeur qui a éloigné certains patients âgés et certaines familles d’un comprimé réduisant le risque d’infarctus et d’AVC.

La survie sans incapacité est restée inchangée. C’est une phrase plus difficile à entendre pour les défenseurs d’un traitement universel par statines à un âge avancé. Éviter un événement pour 37 personnes traitées ne revient pas à prolonger les années vécues sans incapacité. L’infarctus et l’AVC ne sont pas les seuls chemins menant à l’incapacité à cet âge. Si le critère combinant survie et absence d’incapacité n’a pas évolué, l’essai dit à la fois quelque chose de modeste et d’important : moins de premiers événements cardiovasculaires majeurs, mais pas d’allongement démontré des années vécues sans aucune incapacité.

Reste ensuite la persistance du traitement. Plus de 15 % des participants ont interrompu le traitement. Plus d’une personne sur sept n’a pas poursuivi le traitement qui lui avait été attribué. L’interruption n’est pas en soi un effet indésirable grave. Elle traduit une difficulté bien réelle : comprimés non pris, rendez-vous manqués, symptômes attribués au médicament ou simple décision d’arrêter. Dans un essai où le risque d’effets indésirables graves est faible, un taux d’interruption supérieur à 15 % signifie malgré tout que la réduction de 30 % des événements a été obtenue dans une population où une minorité importante n’a pas suivi le traitement jusqu’au bout. L’efficacité en cabinet de médecine générale dépendra du nombre de patients qui continueront à prendre une statine quotidienne pendant des années, et pas seulement du pourcentage en intention de traiter présenté dans un tableau de revue médicale.

Les trois points de Marwick vont ensemble. Les taux de démence ne différaient pas, ce qui affaiblit le discours alarmiste. La survie sans incapacité est restée inchangée, ce qui affaiblit le récit miraculeux. Plus de 15 % des participants ont interrompu le traitement, ce qui remet en cause le fantasme d’une observance parfaite. Le bénéfice sur les infarctus et les AVC s’inscrit au milieu de ce tableau plus complexe, et non à sa place.

Ce que le résultat change — et ne change pas

Pris tels qu’ils ont été rapportés, les résultats modifient les données disponibles pour une personne précise : quelqu’un de plus de 70 ans, par ailleurs en bonne santé, sans antécédent d’événement, qui se demande si une statine quotidienne réduisant le cholestérol vaut la peine d’être prise. Pour cette personne, la randomisation australienne indique que les premiers événements cardiovasculaires majeurs ont diminué de 30 %, qu’un événement est évité pour 37 personnes âgées traitées et que le risque d’effets indésirables graves était faible. L’âge, a souligné Nelson, est le principal facteur de risque. Zoungas espère que cela suffira pour que les recommandations soient mises à jour.

Cela n’efface pas ce qui était déjà établi. Les statines restent courantes avant 75 ans en cas de diabète ou d’hypercholestérolémie. Elles restent indiquées après un événement cardiaque majeur à tout âge. Ces utilisations n’attendaient pas cette étude. Ce qui attendait une réponse était le cas de l’adulte âgé en bonne santé — le patient ayant dépassé 70 ans sans catastrophe coronaire ou cérébrale et sans diagnostic qui aurait automatiquement déclenché la prescription.

Cela ne réécrit pas non plus tous les résultats que les patients redoutent ou espèrent. Les taux de démence ne différaient pas. La survie sans incapacité est restée inchangée. Plus de 15 % des participants ont interrompu le traitement. Ce ne sont pas des détails de bas de page. Ils font partie du même résultat. Un médecin qui cite la réduction de 30 % sans mentionner l’absence de différence concernant la démence, la survie sans incapacité inchangée et le taux d’interruption ne s’appuie pas sur l’essai que les chercheurs de Monash ont réellement mené.

La géographie des données est australienne, mais leur public est mondial. Près de 10 000 adultes de plus de 70 ans ont été recrutés par l’intermédiaire de près de 3 400 médecins généralistes australiens. L’article est publié dans le New England Journal of Medicine. La présentation a eu lieu au congrès de la Société européenne de cardiologie en Allemagne. The Guardian a présenté l’ensemble comme une première mondiale. Cette combinaison — recrutement en soins de proximité, revue de référence en médecine générale, congrès de cardiologie et article de presse — est la manière dont un résultat de prévention est censé circuler.

Pour l’instant, la phrase clinique est assez courte pour tenir dans une consultation et assez longue pour rester honnête. Chez des personnes de plus de 70 ans par ailleurs en bonne santé, une statine quotidienne a réduit le risque d’infarctus ou d’AVC. La réduction était de 30 %. Le bénéfice était de un événement pour 37 personnes traitées. Les effets indésirables graves étaient peu fréquents. Le cerveau, mesuré par les taux de démence, n’a pas payé de prix détectable. Le nombre d’années sans incapacité n’a pas augmenté de manière mesurable. Plus de 15 % ont arrêté le médicament. Si les recommandations sont mises à jour comme l’espère Zoungas, elles devront intégrer toutes ces nuances, et pas seulement le chiffre de 30 %.