La fine del razionamento e un segnale tumorale decenni dopo

Uno studio PNAS su 64.761 adulti della UK Biobank ha usato la fine del razionamento britannico dello zucchero nel settembre 1953 come esperimento naturale sui primi 1.000 giorni di vita. La domanda non è se il cibo dolce sia genericamente poco salutare. È se la quantità di zucchero consumata effettivamente da un neonato o da un bambino piccolo—stabilita, in questo caso, da un razionamento nazionale invece che dai gusti della famiglia—abbia lasciato un segno ancora leggibile nei tassi di tumore in età adulta, nei telomeri leucocitari e persino nelle diete seguite decenni dopo.

Il contrasto sfruttato dai ricercatori è netto. Le persone la cui prima infanzia è ricaduta sotto il razionamento (~40 g di zucchero al giorno) hanno poi mostrato tassi di tumore in età adulta significativamente inferiori rispetto alle coorti nate dopo il raddoppio approssimativo dell’assunzione, fino a ~80 g. Quel raddoppio non fu una lenta evoluzione culturale. Fu la revoca di un controllo imposto durante e dopo la guerra. Quando il razionamento terminò nel settembre 1953, lo zucchero disponibile nella giornata di un bambino britannico passò da circa 40 grammi a circa 80 grammi. Mezzo secolo dopo, quel salto è ancora visibile nei corpi dei partecipanti alla UK Biobank.

L’articolo è stato pubblicato su PNAS—il Proceedings of the National Academy of Sciences—e tratta la storia come uno strumento analitico. Randomizzare decine di migliaia di neonati assegnandoli a un consumo alto o basso di zucchero sarebbe eticamente inaccettabile. Lo Stato britannico fece qualcosa di simile quasi per caso: limitò lo zucchero e poi smise di farlo. Il momento della nascita rispetto al settembre 1953 determinò se i primi 1.000 giorni di un bambino si sarebbero svolti in condizioni di scarsità o con una quota raddoppiata.

Perché i primi 1.000 giorni

I primi 1.000 giorni di vita—all’incirca il periodo che va dalle prime fasi della gestazione fino al secondo compleanno—sono la finestra che la scienza dello sviluppo considera già particolarmente plastica. Gli organi terminano la loro maturazione. Si definiscono i parametri metabolici. Si formano le preferenze gustative. Il nuovo lavoro considera quel periodo come la fase di esposizione e chiede che cosa accada quando l’esposizione è allo zucchero, misurato non tramite un questionario sulla frequenza alimentare compilato decenni dopo da un genitore, ma attraverso un razionamento nazionale applicato in tutto il Paese.

Il razionamento manteneva l’assunzione vicino a ~40 g di zucchero al giorno. Dopo la fine del razionamento, l’assunzione raddoppiò all’incirca, arrivando a ~80 g. Lo studio non sostiene che 40 grammi siano l’obiettivo pediatrico ideale, né che 80 grammi costituiscano un eccesso moderno unico nel suo genere. Sostiene che la differenza tra quei due regimi della prima infanzia, imposta dalla politica invece che dalla volontà familiare, abbia diviso una generazione in due storie di consumo di zucchero—e che quelle storie abbiano poi differenziato i tassi di tumore in età adulta.

Poiché il limite era una data di calendario, il disegno è un esperimento naturale. I bambini la cui prima infanzia è ricaduta sotto il razionamento hanno trascorso quel periodo formativo con una quantità inferiore di grammi. Le coorti nate dopo la rimozione del limite hanno vissuto lo stesso periodo in un mondo in cui l’assunzione era raddoppiata all’incirca. In prossimità della data limite, l’esposizione era parziale. È questa gradazione che consente agli autori di parlare di persone pienamente esposte alla prima infanzia a basso contenuto di zucchero, rispetto a persone che non lo furono.

Un esperimento naturale non è uno studio clinico perfetto. Le famiglie continuavano a differire per ricchezza, per ciò che mettevano nel piatto e per il fumo, il lavoro e le cure mediche negli anni successivi. Ciò che il disegno mantiene approssimativamente costante è il cambiamento improvviso e nazionale dello zucchero. Il settembre 1953 non è una metafora. È il mese in cui terminò il razionamento e quindi il mese in cui l’ambiente alimentare della prima infanzia cambiò per un’intera coorte di nascita.

Sessantaquattromila adulti, una biobanca

L’analisi ha attinto ai dati di 64.761 adulti della UK Biobank. La UK Biobank è una risorsa di lungo periodo composta da volontari che hanno fornito campioni di sangue, risposto a questionari e consentito il monitoraggio delle proprie cartelle cliniche fino alla mezza età e oltre. Non è una clinica pediatrica. È un archivio di esiti adulti. Ed è proprio questo il punto. L’esposizione allo zucchero avvenne durante l’infanzia e la prima infanzia. I tumori, i telomeri, la Granzyme B e le diete successive sono stati misurati in età adulta.

Una risorsa di queste dimensioni rende possibile contare tumori rari e specifici per sede. I tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici non sono diagnosi quotidiane. E non è comune poter confrontare in modo pulito i tumori del retto, del polmone, della prostata e della mammella nella stessa coorte, rispetto a un’esposizione nella prima infanzia che nessun partecipante vivente può ricordare con precisione grammo per grammo. Collegare 64.761 cartelle adulte al fatto che la loro prima infanzia sia ricaduta sotto il razionamento è il modo in cui un cambiamento politico del 1953 diventa un articolo su PNAS.

I partecipanti sono adulti. L’esposizione non è, in prima istanza, la loro attuale abitudine al dessert, anche se quella abitudine risulta a sua volta diversa. L’esposizione è il fatto che i primi 1.000 giorni di vita si siano svolti mentre la Gran Bretagna limitava ancora lo zucchero a circa ~40 g al giorno, oppure dopo la rimozione del limite, quando l’assunzione era salita a ~80 g. La biobanca fornisce i capitoli successivi. Il razionamento fornisce la prima pagina.

Tassi di tumore in età adulta significativamente inferiori

Le persone la cui prima infanzia è ricaduta sotto il razionamento hanno poi mostrato tassi di tumore in età adulta significativamente inferiori rispetto alle coorti nate dopo il raddoppio approssimativo dell’assunzione. Significativamente inferiori è il riassunto complessivo dello studio, non un aggettivo ornamentale apposto a un rischio relativo minuscolo. I numeri specifici per sede che sostengono quel riassunto sono ancora più dettagliati.

I partecipanti pienamente esposti avevano un rischio di tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici inferiore di circa il 69%. Questa è la sede che emerge con più forza. I tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici—tumori del fegato stesso e dei dotti biliari che lo attraversano al suo interno—erano le diagnosi con la maggiore riduzione riportata tra le persone la cui intera finestra iniziale si era svolta sotto il razionamento. Un rischio inferiore del 69% non è un errore di arrotondamento. È il tipo di differenza che, se confermata, costringerebbe la nutrizione pediatrica e l’epidemiologia dei tumori a dialogare.

Sono state osservate riduzioni anche per i tumori del retto, del polmone, della prostata e della mammella. Il resoconto qui utilizzato non associa una percentuale separata a ciascuna sede. Riporta però il fatto delle riduzioni—al plurale—acrosso un insieme di organi che non condividono un singolo meccanismo evidente. Il tumore del retto colpisce l’ultimo tratto dell’intestino crasso. Il tumore del polmone colpisce le vie respiratorie. Il tumore della prostata riguarda l’apparato riproduttivo maschile. Il tumore della mammella riguarda l’apparato riproduttivo femminile. Osservare riduzioni in tutte e quattro queste sedi, oltre alla diminuzione del 69% circa nei tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici, fa apparire la storia dello zucchero assunto precocemente come un’impronta sistemica della prima infanzia, più che come una curiosità limitata a un singolo organo.

Il confronto riguarda la prima infanzia nell’epoca del razionamento e le coorti successive al razionamento. Non afferma che lo zucchero sia l’unica causa di questi tumori, né che ogni cucchiaino zuccherato dato oggi a un bambino si traduca in una variazione del 69%. Afferma che essere pienamente esposti ai primi 1.000 giorni a basso contenuto di zucchero—il mondo dei ~40 g di zucchero al giorno—era associato a tassi di tumore in età adulta significativamente inferiori rispetto alla nascita nel mondo dei ~80 g.

Telomeri, Granzyme B e un orologio biologico più lento

L’incidenza dei tumori non era l’unico segno osservato in età adulta. Le stesse persone pienamente esposte mostravano anche telomeri leucocitari più lunghi (~2,2 anni biologici di invecchiamento in meno). I telomeri leucocitari sono i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi dei globuli bianchi. Si accorciano quando le cellule si dividono e quando l’organismo invecchia. In questo tipo di analisi, cappucci più lunghi vengono interpretati come un’età biologica più giovane. Lo studio traduce la differenza in tempo: circa 2,2 anni biologici di invecchiamento in meno tra le persone la cui prima infanzia si era svolta sotto il razionamento.

Si tratta di un numero modesto di anni e di un’importante affermazione su quando quegli anni siano stati determinati. La differenza di zucchero si verificò nei primi 1.000 giorni. I telomeri furono misurati in adulti della UK Biobank. L’implicazione è che una differenza iniziale tra ~40 g e ~80 g possa essere ancora rilevata decenni dopo nei cappucci cromosomici dei globuli bianchi, come una distanza di circa 2,2 anni biologici.

Mostravano inoltre livelli inferiori di Granzyme B. La Granzyme B è un enzima associato all’attività citotossica immunitaria, il meccanismo con cui alcune cellule immunitarie uccidono bersagli danneggiati o infetti. Lo studio la riporta come inferiore nel gruppo esposto al razionamento. Nei dati disponibili non sviluppa una spiegazione meccanicistica completa che colleghi lo zucchero assunto da neonati a questo enzima e poi a un tumore. Colloca però la Granzyme B inferiore accanto ai telomeri leucocitari più lunghi e ai tassi di tumore in età adulta significativamente inferiori, come parte dello stesso fenotipo adulto riconducibile allo zucchero assunto precocemente.

Nel complesso, la biologia non riguarda soltanto “meno tumori”. È un insieme di caratteristiche: telomeri leucocitari più lunghi, ~2,2 anni biologici di invecchiamento in meno, Granzyme B inferiore e una serie di riduzioni dei tumori specifici per sede, guidata dai tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici, ridotti di circa il 69%, con ulteriori riduzioni per i tumori del retto, del polmone, della prostata e della mammella.

Il gusto che è durato nel tempo

I gruppi della prima infanzia non differivano soltanto a livello cellulare. Mostravano anche diete con meno zucchero decenni dopo. Le persone la cui prima infanzia era ricaduta sotto il razionamento continuavano ad assumere meno zucchero da adulte, molto tempo dopo che il razionamento era diventato un fatto da manuale di storia. Questa scoperta è importante perché separa—e poi riunisce—le interpretazioni.

Una lettura è puramente biologica: i primi 1.000 giorni avrebbero impresso caratteristiche nel metabolismo, nel tono immunitario e nella dinamica dei telomeri, producendo differenze successive nei tumori indipendentemente da ciò che le persone mangiavano dopo. Un’altra lettura è comportamentale: un inizio con poco zucchero avrebbe allenato una preferenza, questa preferenza sarebbe rimasta e le diete con meno zucchero decenni dopo sarebbero a loro volta protettive. Secondo il coautore di Cambridge, lo studio non obbliga a scegliere tra le due spiegazioni. Le considera entrambe.

Un esperimento naturale del settembre 1953 non può separare perfettamente la fisiologia in sviluppo di un neonato dalla lista della spesa successiva di quello stesso individuo. Può però mostrare che le stesse persone che hanno trascorso quei 1.000 giorni con ~40 g di zucchero al giorno sono arrivate nella UK Biobank con meno zucchero nella dieta adulta e con le differenze tumorali, telomeriche e di Granzyme B già descritte. Il dato sulla dieta non è una nota a margine. È uno dei fatti che gli autori vogliono far considerare alla politica nutrizionale infantile.

L’abitudine non è una variabile trascurabile. Se la dolcezza precoce educa il palato, il mondo dei ~80 g successivo al razionamento non offrì soltanto più zucchero nella culla. Offrì un modello di quanto debba essere dolce il cibo. Il mondo dei ~40 g ne offrì un altro. Decenni dopo, quei modelli erano ancora visibili nel piatto. È una storia dello sviluppo tanto quanto del metabolismo.

Che cosa le riduzioni in età adulta possono e non possono eguagliare

Il coautore di Cambridge, Weilong Zhang, ha avvertito che ridurre lo zucchero in età adulta continua ad aiutare, ma potrebbe non raggiungere l’entità dell’effetto osservato nei primi anni di vita. È la frase che impedisce di leggere l’articolo come una dichiarazione fatalistica. Ridurre lo zucchero da adulti continua a valere la pena. La cautela di Zhang è che queste riduzioni successive potrebbero non eguagliare l’entità dell’effetto legato ai primi 1.000 giorni. Secondo queste evidenze, la finestra precoce ha un effetto maggiore.

Zhang sostiene che sia l’impronta biologica sia le preferenze alimentari durature contino per la politica nutrizionale infantile. Entrambe. L’impronta biologica è la storia cellulare e tumorale: telomeri, Granzyme B, tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici, del retto, del polmone, della prostata e della mammella. Le preferenze alimentari durature sono le diete con meno zucchero decenni dopo. In questa prospettiva, una politica che si limiti a consigliare agli adulti di rinunciare al dessert arriva dopo che la finestra più efficace si è chiusa. Una politica che parli soltanto di alimentazione infantile senza notare che i gusti iniziali persistono perderebbe l’altra metà del quadro.

L’affiliazione di Zhang è Cambridge. Il suo ruolo è quello di coautore. La sua cautela non respinge i comportamenti degli adulti e non sostiene che lo zucchero assunto da neonati sia un destino scritto in un singolo gene. È un’affermazione sull’entità dell’effetto: il contrasto tra ~40 g e ~80 g nella prima infanzia sembra produrre un effetto maggiore di quello generalmente ottenuto dalla moderazione in età adulta, e le ragioni sembrano essere un insieme di biologia e abitudini.

La conseguenza pratica è scomoda in una cultura che tratta lo zucchero come un problema di forza di volontà degli adulti. Se ridurre lo zucchero in età adulta continua ad aiutare, ma potrebbe non raggiungere l’entità dell’effetto osservato nei primi anni di vita, allora la leva più efficace non è l’ennesimo giro di consigli agli adulti. È lo zucchero che raggiunge un bambino durante quei 1.000 giorni. L’argomentazione di Zhang colloca quella leva nelle mani della politica nutrizionale infantile, non soltanto nelle mani dei singoli genitori che improvvisano davanti allo scaffale di un supermercato.

Che cosa un razionamento può insegnare a una clinica

Il razionamento britannico dello zucchero terminò nel settembre 1953. Quella data è il punto di svolta. Prima, la dieta iniziale di un bambino era limitata a circa 40 grammi di zucchero al giorno. Dopo, l’assunzione raddoppiò all’incirca, arrivando a ~80 g. Un’analisi PNAS su 64.761 adulti della UK Biobank tratta quel punto di svolta come un esperimento naturale sui primi 1.000 giorni di vita.

Il quadro adulto sul lato a basso contenuto di zucchero della svolta è coerente in diversi ambiti. I tassi di tumore in età adulta erano significativamente inferiori. I partecipanti pienamente esposti avevano un rischio inferiore di circa il 69% di tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici, con riduzioni anche per i tumori del retto, del polmone, della prostata e della mammella. Avevano telomeri leucocitari più lunghi, equivalenti a circa 2,2 anni biologici di invecchiamento in meno. Avevano una Granzyme B inferiore. Continuavano ad assumere meno zucchero decenni dopo.

Nessuno di questi fatti costituisce uno studio randomizzato sul latte artificiale. Nessuno autorizza a inventare un preciso obiettivo pediatrico in grammi che vada oltre i valori storici di ~40 g e ~80 g prodotti dal razionamento e dalla sua fine. Considerati insieme, però, rappresentano il caso secondo cui lo zucchero assunto precocemente non è soltanto un problema dentale né soltanto un problema di peso nell’infanzia. È un possibile contributo ai tumori successivi, all’età biologica successiva e all’appetito successivo.

La politica nutrizionale infantile è il destinatario a cui Zhang si rivolge. Se contano sia l’impronta biologica sia le preferenze alimentari durature, allora lo zucchero che raggiunge un neonato durante quei 1.000 giorni è una questione politica, non soltanto uno stile genitoriale. Il razionamento britannico non fu mai progettato come programma di prevenzione dei tumori. In questa lettura PNAS della UK Biobank, si comportò come tale.

Lo studio non indica una dose sicura di zucchero in età adulta capace di cancellare un inizio a ~80 g. La cautela di Zhang va nella direzione opposta: ridurre lo zucchero in età adulta continua ad aiutare, ma potrebbe non raggiungere l’entità dell’effetto osservato nei primi anni di vita. Per i medici, gli autori di linee guida sull’alimentazione e chiunque scriva regole su ciò che entra nella bocca di un neonato, questa è la conseguenza pratica di un cambiamento politico del settembre 1953, misurato in 64.761 vite adulte: lo zucchero assunto nei primi 1.000 giorni è quello più difficile da compensare.

Il gruppo dei partecipanti pienamente esposti è l’illustrazione più chiara. La loro prima infanzia si è svolta interamente sotto il razionamento. Il loro rischio successivo di tumori del fegato e dei dotti biliari intraepatici era inferiore di circa il 69%. Le altre riduzioni dei tumori, i telomeri leucocitari più lunghi, la Granzyme B inferiore e le diete con meno zucchero decenni dopo indicano tutti la stessa direzione. Le coorti nate dopo il raddoppio a ~80 g si trovano dall’altra parte di quella linea. Tra questi due gruppi si colloca l’argomentazione dell’articolo PNAS: lo zucchero assunto da neonati non è un capitolo chiuso dell’infanzia. È un capitolo che i tassi di tumore in età adulta sembrano ancora leggere.