Um álcool de açúcar em dose industrial

O xilitol é fácil de ignorar porque foi projetado para ser ignorado. É o álcool de açúcar presente em chicletes, pastas de dentes, geleias, iogurtes e sorvetes, o ingrediente que permite que um rótulo diga sem açúcar sem ter gosto de castigo. Ele ocorre em pequenas quantidades nas plantas. Não é assim que as pessoas o encontram agora. Ele está sendo adicionado em doses cerca de 1.000 vezes maiores do que as encontradas na natureza.

A distância entre uma bétula e um chiclete contém toda a história. Um composto que o metabolismo consegue processar como traço não é automaticamente um composto que o metabolismo consegue suportar como uma inundação diária. Os químicos de alimentos não esperaram a cardiologia resolver essa questão. Encontraram um adoçante que não deteriora os dentes como a sacarose, não eleva o açúcar no sangue como a glicose e se encaixa perfeitamente na lógica industrial dos lanches “melhores para você”. As embalagens se multiplicaram. Os níveis sanguíneos vieram em seguida.

No congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia, em Munique, o cardiologista Marco Witkowski, de Berlim, apresentou o que descreveu como a maior análise até agora sobre se esses níveis sanguíneos acompanham os desfechos que realmente importam para a cardiologia: morte, ataque cardíaco e AVC. A amostra foi de 17.710 pessoas. A comparação foi propositalmente simples: quartil superior versus inferior dos níveis sanguíneos.

O que uma comparação por quartis é — e não é

Um quartil de nível sanguíneo não é uma nota fiscal de supermercado. O grupo de Witkowski não contou chicletes. Eles classificaram as pessoas pela quantidade de xilitol que circulava no sangue e então perguntaram se as pessoas no quarto superior dessa distribuição tiveram resultados piores do que as pessoas no quarto inferior. Esse desenho tem uma força e uma fraqueza, e ambas são óbvias.

A força é a proximidade biológica. Se o xilitol está fazendo algo aos vasos ou à coagulação, a exposição relevante não é o texto de marketing na tampa de um iogurte. É a molécula no plasma. Pessoas que mascam muitos chicletes, consomem muitas balas sem açúcar ou comem muito sorvete “light” tendem a ficar mais acima nessa distribuição. O mesmo pode ocorrer com pessoas cujo metabolismo, função renal ou padrão alimentar deixa uma quantidade maior do composto sem ser processada. O nível sanguíneo captura a soma.

A fraqueza é a habitual fraqueza observacional. As pessoas no quartil superior não foram colocadas ali aleatoriamente. Elas podem estar tentando perder peso. Podem ter diabetes e ter recebido a recomendação de evitar açúcar. Podem consumir produtos dietéticos porque já têm histórico familiar de doença cardíaca. Podem ser mais pesadas, mais velhas e mais hipertensas. Se a análise não levar essas diferenças em conta, o xilitol se torna um símbolo de estilo de vida, e não um suspeito em um mecanismo.

O relatório de Witkowski tentou responder a essa objeção nos próprios termos dela. O sinal persistiu após ajustes para idade, sexo, IMC, hipertensão, diabetes e lipídios. Essa lista não é decorativa. Essas são as variáveis que um crítico procura primeiro. O índice de massa corporal captura o caminho da dieta. O diabetes captura o caminho do “disseram-me para trocar o açúcar”. A hipertensão e os lipídios capturam o caminho de quem já está em risco. Idade e sexo capturam os fatos atuariais básicos da doença cardiovascular. Depois desses ajustes, o grupo com mais xilitol ainda era diferente do grupo com menos.

Cinquenta e sete por cento em seis anos, dezoito por cento em trinta

Os números principais são grandes o bastante para circular e específicos o bastante para serem citados incorretamente. O grupo com mais xilitol teve 57% mais probabilidade de morrer ou sofrer um ataque cardíaco ou AVC em seis anos, e ainda 18% mais probabilidade após 30 anos.

Esses são riscos relativos, não uma afirmação de que 57% dos grandes consumidores de xilitol sofrerão um evento. Eles descrevem uma comparação entre os quartis superior e inferior de xilitol no sangue. O intervalo de seis anos é o tipo de período que coortes contemporâneas conseguem medir com alguma confiança. O intervalo de trinta anos é uma observação mais rara e prolongada, e a elevação residual de 18% é o que impede que o achado seja descartado como um artefato de curto prazo de pessoas que já estavam doentes.

O risco aumentou com a dose. Isso importa mais do que uma única divisão entre os grupos superior e inferior. Um aumento de quartil para quartil, ou de níveis circulantes mais baixos para mais altos, é o que os farmacologistas procuram quando tentam decidir se estão diante de um limiar, de uma curva contínua ou de ruído. Uma relação dose-resposta não prova causalidade. A ausência dela teria tornado a causalidade mais difícil de defender. Witkowski encontrou a relação.

O desfecho composto — morrer ou sofrer um ataque cardíaco ou AVC — é o composto que a cardiologia usa quando não quer dividir um resultado raro em partes tão pequenas que as estatísticas fiquem sem força. Ataque cardíaco e AVC compartilham uma biologia de coagulação. A morte, em uma coorte de meia-idade e idosos, costuma ser cardiovascular, mesmo quando o atestado de óbito é mais confuso do que isso. Agrupá-los é uma escolha. Também é por isso que os trabalhos sobre plaquetas, de estudos anteriores, se encaixam tão bem ao lado deste.

Plaquetas mais fáceis de provocar

Trabalhos anteriores mostraram que o xilitol torna as plaquetas mais propensas a coagular. Essa é a frase mecanística que sustenta a epidemiologia. As plaquetas são pequenos fragmentos celulares que tampam buracos nos vasos sanguíneos. Essa propensão é útil quando há sangramento. É menos útil quando uma placa em uma artéria coronária se rompe e a questão é saber se um coágulo vai concluir o trabalho.

Um adoçante que aumente a reatividade das plaquetas não precisaria elevar o LDL, destruir os rins ou inflamar todas as artérias do corpo para aparecer como mais ataques cardíacos e mais AVCs. Bastaria inclinar a última etapa de um processo que já acontece milhões de vezes por dia sem se transformar em um infarto do miocárdio. A cardiologia já viu esse filme com outras exposições. O tabagismo faz isso. Alguns estados inflamatórios fazem isso. Certos medicamentos fazem isso de propósito, e é por isso que existem os antiplaquetários.

Os achados anteriores sobre plaquetas são o motivo pelo qual um estudo de níveis sanguíneos em 17.710 pessoas não chega do nada como uma curiosidade. Também são o motivo pelo qual uma associação observacional é mais difícil de descartar como simples fator de confusão, embora a confusão continue sendo possível. Um crítico ainda pode dizer que as pessoas que consomem muitos produtos sem açúcar são diferentes. Agora, porém, ele precisa dizer que elas são diferentes de uma maneira que resiste aos ajustes para idade, sexo, IMC, hipertensão, diabetes e lipídios, acompanha a dose, dura ao longo de uma análise de trinta anos e, por acaso, aponta na mesma direção que um achado laboratorial sobre coagulação.

Nada disso é um veredito judicial. É um padrão.

Vendido como a troca saudável

Adoçantes artificiais são vendidos como a alternativa saudável e considerados seguros pelos órgãos reguladores. Essa frase é o contexto cultural do alerta de Witkowski e descreve com precisão os últimos vinte anos de marketing de alimentos. O açúcar virou o vilão. Produtos que podiam ter sabor doce sem açúcar tornaram-se a alternativa moral. O chiclete com xilitol não apenas foi permitido. Foi elogiado, especialmente na odontologia, porque os álcoois de açúcar não alimentam as bactérias que causam cáries da mesma forma que a sacarose. A pasta de dentes veio em seguida. Depois, a geleia. Depois, o iogurte. Depois, o sorvete. A mesma molécula passou de uma alegação de nicho para cuidados bucais à despensa em geral.

As classificações de segurança dos órgãos reguladores para adoçantes historicamente foram construídas em torno de bioensaios de câncer, toxicidade do desenvolvimento e ingestões diárias aceitáveis derivadas desses testes. Elas não foram, como classe, construídas em torno de acompanhamentos de trinta anos sobre doença coronariana e AVC em dezenas de milhares de pessoas classificadas por níveis sanguíneos. É essa incompatibilidade que Witkowski apontou em Munique. Witkowski disse que os dados cardíacos de longo prazo mostram que mal sabemos alguma coisa.

“Mal sabemos” não é o mesmo que “sabemos que é mortal”. É uma afirmação sobre a base de evidências usada para declarar esses produtos a escolha adulta certa para quem está tentando fazer o bem. Um composto adicionado em cerca de 1.000 vezes os níveis naturais, em alimentos comercializados para pessoas já preocupadas com peso e glicose, é um composto cujo dossiê cardiovascular deveria ser robusto. O argumento de Witkowski é que o dossiê é fraco e que a maior análise até agora não é tranquilizadora.

O marketing tem um segundo problema. Alimentos ultraprocessados sem açúcar não são apenas chiclete com água. São formulações: agentes de volume, aromas, gomas, óleos, corantes e um adoçante que permite que a frente da embalagem faça um trabalho ético que o verso não consegue fazer. Se o xilitol é a molécula no sangue, o produto ao redor continua sendo um objeto ultraprocessado. Separar o adoçante do padrão alimentar é exatamente o que uma análise de níveis sanguíneos tenta fazer, e exatamente o que um consumidor não consegue fazer no corredor do supermercado.

Observacional, não uma prova, e não uma licença para consumir açúcar

A reação foi tão importante quanto o achado e veio de dentro do mesmo mundo profissional. Um revisor da ESC e a British Heart Foundation disseram que o estudo é observacional, não prova causalidade e não é sinal verde para consumir mais açúcar.

São três afirmações em uma, e todas estão corretas até onde vão. Observacional significa que as pessoas não foram randomizadas para receber xilitol ou chiclete placebo. Fatores de confusão não medidos ainda podem estar escondidos nos dados. As pessoas no quartil superior podem diferir em exercício, qualidade da dieta, adesão aos medicamentos ou no simples volume de alimentos embalados que consomem, mesmo depois de IMC e diabetes serem considerados. Prova de causalidade, no sentido exigido por um ensaio clínico de medicamento, não é algo que uma apresentação desse tipo em um congresso possa oferecer.

A terceira cláusula é a que a internet vai ignorar. Um alerta sobre o xilitol não é um argumento médico para voltar a refrigerantes adoçados com sacarose como se isso fosse um ato cardioprotetor. O açúcar tem sua própria base de evidências, muito maior, ligando-o à obesidade, ao fígado gorduroso, às cáries e à doença metabólica. Não é sinal verde para consumir mais açúcar é a tentativa da British Heart Foundation e do revisor da ESC de impedir que um achado complicado seja achatado em um desenho animado no qual os únicos dois personagens são “substâncias químicas” e “açúcar natural de cana”.

A própria formulação de Witkowski se posiciona ao lado dessa cautela, não contra ela. No relatório apresentado, ele não disse ao público para abandonar a pasta de dentes nem para tratar um chiclete como um cigarro. Disse que os dados cardíacos de longo prazo mostram que mal sabemos alguma coisa. O pouco que sabemos é a notícia. Os produtos já estão nas prateleiras. As doses já são cerca de mil vezes maiores do que na natureza. Os rótulos já dizem saudável.

Um alerta vermelho no corredor dos produtos sem açúcar

É um alerta vermelho sobre alimentos ultraprocessados “sem açúcar”, à medida que o uso de xilitol cresce. Alerta vermelho é uma metáfora precisa. Não é uma proibição. Não é um recall. Não é uma nova ingestão diária aceitável. É um sinal de que a história vendida aos consumidores — a de que a doçura sem açúcar é metabolicamente silenciosa — não é uma história que a cardiologia possa atualmente respaldar com dados de longo prazo.

O uso cresce porque o incentivo também cresce. Cada campanha pública contra o açúcar cria um mercado para substitutos. Cada dentista que recomenda chiclete com xilitol para cáries, por razões que podem ser válidas localmente, acrescenta um pouco mais do composto a uma boca que talvez também esteja consumindo iogurte sem açúcar e sorvete sem açúcar. As exposições se acumulam. Os níveis sanguíneos no quartil superior são a forma como esse acúmulo vira um número.

O que um leitor cauteloso faz com um alerta vermelho é entediante, e por isso será menos popular do que a manchete. Trate “sem açúcar” como uma expressão de marketing, não como uma alegação de saúde. Observe o xilitol em uma embalagem de chiclete, em um tubo de pasta de dentes, em um pote de geleia, em um copo de iogurte ou em um pote de sorvete. Entenda que uma dose cerca de 1.000 vezes maior do que a natural é uma exposição diferente de um traço presente em uma fruta. Entenda que 17.710 pessoas, classificadas por nível sanguíneo, apresentaram uma chance 57% maior de morte, ataque cardíaco ou AVC ao longo de seis anos no quartil superior, 18% ao longo de trinta anos, uma relação dose-resposta e persistência após os ajustes usuais para fatores de risco. Entenda que já se sabia, por trabalhos anteriores, que as plaquetas se tornam mais propensas a coagular. Entenda que Marco Witkowski, cardiologista de Berlim que falou na ESC, em Munique, afirma que os dados cardíacos de longo prazo mostram que mal sabemos alguma coisa. Entenda que um revisor da ESC e a British Heart Foundation se recusam a chamar isso de prova e se recusam a abençoar uma volta ao açúcar.

A posição honesta depois de Munique é desconfortável. Um adoçante apreciado pela odontologia, considerado seguro pelos órgãos reguladores e despejado pelas empresas de alimentos no corredor das alternativas saudáveis agora tem a maior análise de níveis sanguíneos até o momento associando concentrações circulantes elevadas aos desfechos que ocupam as unidades coronarianas. A análise é observacional. O mecanismo é biologicamente plausível. As doses não são naturais. O uso está crescendo. A bandeira é vermelha. Isso não diz a ninguém para entrar em pânico por causa de um chiclete. Diz que a expressão sem açúcar nunca foi uma autorização cardíaca e que a molécula por trás de grande parte dessa expressão já não tem direito ao benefício da dúvida que desfrutou por padrão.