Комбинация сенолитических препаратов улучшила фиброз в небольшом исследовании MASH

Небольшое рандомизированное клиническое исследование показало, что периодическое лечение дазатинибом и кверцетином улучшало фиброз печени у людей с метаболически ассоциированным стеатогепатитом, связанным с метаболической дисфункцией, или MASH. Комбинация также приводила к более высокой частоте разрешения MASH по сравнению с плацебо, хотя нежелательные явления чаще возникали у участников, получавших препараты.

Результаты, о которых сообщает nature.com, получены в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 2. В нём приняли участие 31 человек; медианный возраст составил 56 лет. Мужчины составляли 76% участников, а у 58% был сахарный диабет 2-го типа. Участников в равных пропорциях распределили для получения либо комбинации препаратов, либо плацебо.

Как проводилось лечение

Экспериментальное лечение включало дазатиниб в дозировке 100 миллиграммов в день и кверцетин в дозировке 1 000 миллиграммов в день. Участники принимали оба препарата три дня подряд каждую неделю на протяжении трёх недель. Такой режим повторяли в течение трёх семинедельных циклов лечения.

В исследовании проверяли, может ли воздействие на клеточное старение помочь людям, у которых MASH сопровождался фиброзом печени. Клеточное старение связывают с воспалением и фиброзом печени, однако до этого исследования его ценность в качестве терапевтической мишени при MASH у людей не была установлена.

Исследователи оценивали основной исход с помощью парных биопсий печени, взятых на разных этапах исследования. Первичная конечная точка требовала улучшения как минимум на одну стадию фиброза без ухудшения MASH. Такой исход был зафиксирован у 47% участников, получавших дазатиниб и кверцетин, по сравнению с 7% участников, получавших плацебо. Сообщается, что разница была статистически значимой; значение P составило 0,02.

Улучшения при MASH и фиброзе

Разрешение MASH также чаще наблюдалось в группе лечения. Оно произошло у 53% участников, получавших дазатиниб и кверцетин, по сравнению с 7% в группе плацебо; значение P снова составило 0,02.

Исследователи также измеряли изменения показателя активности НАЖБП (NAFLD Activity Score) — показателя заболеваний печени, использовавшегося в исследовании. Среднее снижение среди получавших комбинацию препаратов составило 1,43 балла при стандартном отклонении 1,22. В группе плацебо среднее снижение составило 0,39 балла при стандартном отклонении 0,77. Значение P для разницы составило 0,012.

Это означает, что в группе лечения улучшения наблюдались по всем трём параметрам исследования: основанной на биопсии конечной точке, связанной с фиброзом, оценке разрешения MASH и показателю активности заболевания. Поскольку в исследовании участвовал всего 31 человек, его результаты представляют собой ранний клинический сигнал, а не окончательную оценку эффективности лечения.

Дополнительный лабораторный анализ подтвердил результаты биопсий. Секвенирование РНК отдельных ядер клеток показало более низкую выраженность признаков, связанных с клеточным старением и фиброзом, в группе дазатиниба и кверцетина. Тот же анализ выявил меньшее количество клеточных популяций, связанных с фиброгенезом — процессом, участвующим в развитии фиброза.

Побочные эффекты и дальнейшие шаги

Нежелательные явления возникли у 82% участников, получавших дазатиниб и кверцетин, по сравнению с 43% в группе плацебо. В исследовании сообщается, что все эти явления прошли самостоятельно. В статье не выявлено сохраняющейся проблемы с нежелательными явлениями, однако их более высокая частота в группе лечения остаётся важным фактором при рассмотрении дальнейших испытаний.

Результаты не доказывают, что сенолитическую терапию следует широко применять у людей с MASH. Вместо этого они дают клинические основания предполагать, что удаление стареющих клеток или уменьшение последствий их воздействия может влиять как на активность воспаления в печени, так и на фиброз. Небольшой размер исследования и его дизайн, предназначенный для подтверждения принципиальной возможности подхода, означают, что этот метод ещё предстоит оценить в будущих исследованиях.

Nature.com сообщает, что исследователи пришли к выводу: полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения сенолитической терапии при фиброзном MASH. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT05506488.