La combinazione di farmaci senolitici migliora la fibrosi in un piccolo studio sulla MASH

Un piccolo studio clinico randomizzato ha rilevato che il trattamento intermittente con dasatinib e quercetina migliorava la fibrosi epatica nelle persone affette da steatoepatite associata a disfunzione metabolica con fibrosi, o MASH. La combinazione ha inoltre prodotto tassi più elevati di risoluzione della MASH rispetto al placebo, sebbene gli eventi avversi fossero più comuni tra i partecipanti che ricevevano i farmaci.

I risultati, riportati da nature.com, provengono da uno studio di fase 2, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. Hanno partecipato 31 persone, con un’età mediana di 56 anni. Gli uomini rappresentavano il 76% dei partecipanti e il 58% aveva il diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati assegnati in proporzioni uguali a ricevere la combinazione di farmaci o il placebo.

Come è stato somministrato il trattamento

Il trattamento sperimentale combinava dasatinib, alla dose di 100 milligrammi al giorno, con quercetina, alla dose di 1.000 milligrammi al giorno. I partecipanti assumevano i due medicinali per tre giorni consecutivi ogni settimana, per tre settimane. Questo schema è stato ripetuto durante tre cicli di trattamento di sette settimane ciascuno.

Lo studio ha esaminato se colpire la senescenza cellulare potesse aiutare le persone la cui MASH era accompagnata da fibrosi epatica. La senescenza cellulare è stata collegata all’infiammazione e alla fibrosi nel fegato, ma il suo valore come bersaglio terapeutico nella MASH umana non era stato precedentemente stabilito da questo studio.

I ricercatori hanno valutato l’esito principale utilizzando biopsie epatiche abbinate, prelevate in momenti diversi dello studio. L’endpoint primario richiedeva un miglioramento di almeno uno stadio della fibrosi senza un peggioramento della MASH. Questo esito è stato registrato nel 47% dei partecipanti a cui erano stati somministrati dasatinib e quercetina, rispetto al 7% di quelli che avevano ricevuto il placebo. La differenza riportata era statisticamente significativa, con un valore P di 0.02.

Miglioramenti nella MASH e nella fibrosi

Anche la risoluzione della MASH era più frequente nel gruppo trattato. Si è verificata nel 53% dei partecipanti che ricevevano dasatinib e quercetina, rispetto al 7% del gruppo placebo, ancora una volta con un valore P di 0.02.

I ricercatori hanno inoltre misurato i cambiamenti nel NAFLD Activity Score, una misura della malattia epatica utilizzata nello studio. Tra coloro che ricevevano la combinazione di farmaci, la riduzione media è stata di 1.43 punti, con una deviazione standard di 1.22. Nel gruppo placebo, la riduzione media è stata di 0.39 punti, con una deviazione standard di 0.77. La differenza aveva un valore P di 0.012.

Questi risultati indicano che il gruppo trattato ha mostrato un miglioramento nell’endpoint bioptico della fibrosi, nella valutazione della risoluzione della MASH e nel punteggio di attività dello studio. Poiché lo studio ha coinvolto solo 31 partecipanti, i risultati forniscono un primo segnale clinico, piuttosto che una valutazione definitiva dell’efficacia del trattamento.

Ulteriori analisi di laboratorio hanno sostenuto i risultati delle biopsie. Il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo ha mostrato segnali più bassi associati alla senescenza cellulare e alla fibrosi nel gruppo dasatinib-quercetina. La stessa analisi ha rilevato un numero inferiore di popolazioni cellulari associate alla fibrogenesi, il processo coinvolto nello sviluppo della fibrosi.

Effetti collaterali e prossimi passi

Eventi avversi hanno interessato l’82% dei partecipanti che avevano ricevuto dasatinib e quercetina, rispetto al 43% del gruppo placebo. Lo studio ha riportato che tutti questi eventi erano autolimitanti. L’articolo non ha identificato un problema persistente legato agli eventi avversi, ma la loro maggiore frequenza nel gruppo trattato rimane rilevante nel considerare ulteriori sperimentazioni.

I risultati non stabiliscono che il trattamento senolitico debba essere utilizzato ampiamente nelle persone affette da MASH. Forniscono invece prove cliniche a sostegno dell’idea che rimuovere o ridurre gli effetti delle cellule senescenti possa influenzare sia l’attività correlata all’infiammazione epatica sia la fibrosi. Le dimensioni limitate dello studio e il suo disegno di dimostrazione del principio fanno sì che l’approccio debba essere valutato in studi futuri.

Nature.com riferisce che gli investigatori hanno concluso che i risultati sostengono ulteriori ricerche sulla terapia senolitica per la MASH fibrotica. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov con l’identificativo NCT05506488.