Il sequenziamento del genoma migliora le diagnosi in uno studio belga sui disturbi dello sviluppo

Il sequenziamento del genoma ha prodotto più diagnosi rispetto ai test standard in uno studio nazionale belga condotto su 567 persone con disturbi dello sviluppo senza spiegazione, secondo una ricerca pubblicata da Springer Nature su Genome Medicine. Il vantaggio era più evidente prima di apportare correzioni per le differenze tra i gruppi e per la loro distribuzione per sesso.

Lo studio ha coinvolto tutti i centri di genetica umana del Belgio. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere il sequenziamento del genoma (GS) oppure lo standard assistenziale (SoC). L’approccio convenzionale combinava il sequenziamento dell’esoma (ES) con l’analisi dei microarray cromosomici, oppure utilizzava il sequenziamento superficiale del genoma.

Tra i 284 partecipanti assegnati al GS, è stata raggiunta una diagnosi genetica per 113 persone, pari al 39,8% del gruppo. Nel gruppo sottoposto allo standard assistenziale, 85 partecipanti su 283 hanno ricevuto una diagnosi, pari al 30%. La differenza era statisticamente significativa: il GS ha identificato 8,7 punti percentuali in più di casi che coinvolgevano varianti a singolo nucleotide e piccole inserzioni o delezioni.

Lo studio era prospettico e randomizzato, sebbene la sua registrazione fosse retrospettiva. I risultati indicano un possibile beneficio nell’utilizzare prima il sequenziamento del genoma nel percorso diagnostico delle persone le cui difficoltà di sviluppo non hanno una spiegazione nota.

Cosa ha aggiunto il sequenziamento del genoma

Il sequenziamento del genoma esamina il materiale genetico nell’intero genoma, mentre il sequenziamento dell’esoma si concentra sulle regioni codificanti per le proteine. In questo studio, il test più ampio non si è limitato ad aumentare il numero di diagnosi che coinvolgevano piccole alterazioni genetiche. Ha inoltre individuato tre varianti potenzialmente causative di malattia al di fuori delle regioni codificanti, descritte dai ricercatori come varianti non codificanti.

Questi risultati sono importanti perché un test può non individuare una possibile spiegazione quando l’analisi è limitata alle regioni tradizionalmente considerate più rilevanti per le malattie. I tre risultati non codificanti non spiegavano interamente la differenza tra le strategie di analisi, ma dimostravano l’ulteriore tipo di informazione disponibile attraverso il GS.

I risultati hanno inoltre mostrato che la probabilità di trovare una diagnosi differiva sostanzialmente in base al sesso. Nei due gruppi di studio considerati insieme, la resa diagnostica era del 45,5% tra le femmine, rispetto al 28,5% tra i maschi. Lo studio comprendeva 213 femmine e 354 maschi, e la differenza era statisticamente significativa.

Dopo aver corretto i dati per la distribuzione non equilibrata per sesso e per le differenze analitiche tra i due gruppi di studio, il divario tra GS e standard assistenziale si è ridotto a 7,3 punti percentuali. A quel punto, la differenza non raggiungeva più la soglia di significatività statistica dello studio, con un valore p riportato di 0,069.

Anche le alterazioni ereditarie erano importanti

L’analisi ha esaminato se le alterazioni genetiche fossero insorte ex novo nella persona affetta o fossero state ereditate. Le varianti assenti in entrambi i genitori, note come varianti de novo, sono state identificate nel 23,6% dei partecipanti.

Anche le varianti ereditarie hanno fornito un contributo significativo. Le alterazioni nei geni associati a condizioni autosomiche dominanti rappresentavano il 3,9% delle diagnosi. Si trattava di una quota superiore a quella delle varianti legate al cromosoma X, pari all’1,9%, e vicina a quella delle varianti autosomiche recessive, pari al 4,1%.

Il confronto è rilevante per il modo in cui vengono valutati i dati genomici. I risultati indicano che le alterazioni ereditarie associate a disturbi autosomici dominanti dovrebbero rimanere parte della ricerca, invece di concentrare l’analisi principalmente sulle varianti insorte ex novo o su altri schemi ereditari.

Implicazioni per la diagnosi genetica

Il sequenziamento dell’esoma e quello del genoma sono già raccomandati come test molecolari di prima o seconda linea per le persone con disturbi dello sviluppo. La questione ancora aperta è se il sequenziamento del genoma offra un valore clinico aggiuntivo sufficiente a giustificarne l’uso al posto delle combinazioni di test consolidate o prima di esse.

Nello studio belga, il GS ha prodotto una resa diagnostica non corretta più elevata in un contesto ospedaliero decentralizzato e in una coorte descritta come ben caratterizzata. Questo contesto conferisce al confronto una rilevanza pratica che va oltre quella di un singolo centro specialistico, poiché i partecipanti provenivano dalla rete nazionale dei servizi di genetica umana.

Lo studio non elimina ogni incertezza. Il confronto corretto per i fattori considerati è risultato meno conclusivo del risultato iniziale, riflettendo l’influenza della distribuzione per sesso e delle differenze nel modo in cui le due strategie sono state analizzate. Ciononostante, i risultati complessivi riportati da Springer Nature sostengono il sequenziamento del genoma come valida opzione diagnostica per i disturbi dello sviluppo senza spiegazione e sottolineano la necessità di valutare sia le varianti genetiche nuove sia quelle ereditarie.