比利时一项发育障碍研究显示，全基因组测序提高诊断率

据施普林格·自然旗下期刊 Genome Medicine 报道的一项研究，在一项涉及567名不明原因发育障碍患者的比利时全国性试验中，全基因组测序比标准检测发现了更多诊断结果。在针对组间差异和性别分布进行调整之前，这一优势最为明显。

该研究汇集了比利时所有人类遗传学中心。参与者被分配接受全基因组测序（GS）或标准诊疗（SoC）。传统方法包括全外显子组测序（ES）结合染色体微阵列分析，或采用浅层全基因组测序。

在被分配接受GS的284名参与者中，113人获得了遗传学诊断，占该组的39.8%。在标准诊疗组中，283名参与者有85人获得诊断，占30%。这一差异具有统计学意义：在涉及单核苷酸变异以及小片段插入或缺失的病例中，GS多识别出8.7个百分点。

这项试验为前瞻性随机试验，但注册是在事后进行的。研究结果表明，对于发育困难原因不明的人群，在诊断流程的更早阶段采用全基因组测序，可能带来益处。

全基因组测序带来的额外发现

全基因组测序检测整个基因组中的遗传物质，而全外显子组测序则侧重于蛋白质编码区域。在本研究中，这项覆盖范围更广的检测不仅增加了涉及小型遗传变化的诊断数量，还发现了3个可能致病的编码区外变异，研究人员将其称为非编码区变异。

这些发现意义重大，因为如果分析仅限于传统上被认为与疾病最相关的区域，检测就可能遗漏某个潜在病因。这3个非编码区发现并不能解释两种检测策略之间的全部差异，但它们展示了GS能够提供的另一类信息。

结果还显示，发现诊断结果的可能性因性别而有显著差异。在两组研究对象合并后，女性的诊断率为45.5%，男性为28.5%。研究纳入了213名女性和354名男性，这一差异具有统计学意义。

研究人员对两组性别分布不均以及分析方法上的差异进行调整后，GS与标准诊疗之间的差距缩小至7.3个百分点。此时，这一差异不再达到研究设定的统计学显著性阈值，报告的p值为0.069。

遗传性变化同样重要

研究分析了遗传变化是新近出现在患者本人身上，还是从父母一方遗传而来。23.6%的参与者被发现存在父母双方均未携带的变异，即所谓的从头变异。

遗传性变异也作出了重要贡献。与常染色体显性疾病相关基因的变化占诊断结果的3.9%。这一比例高于X连锁变异的1.9%，并接近常染色体隐性变异的4.1%。

这一比较与基因组数据的评估方式有关。研究结果表明，与常染色体显性疾病相关的遗传性变化应继续纳入搜索范围，而不应主要将分析集中于新近出现的变异或其他遗传模式。

对遗传学诊断的影响

对于发育障碍患者，全外显子组测序和全基因组测序已经被推荐作为第一线或第二线分子检测。一直存在的问题是，与既有的检测组合相比，全基因组测序是否能提供足够的额外临床价值，从而值得取代这些检测，或在其之前使用。

在这项比利时试验中，在分散式医院环境和一组被称为特征明确的受试者中，GS获得了更高的未经调整诊断率。这一环境使该比较结果超越单一专科中心而具有实际意义，因为参与者来自该国的人类遗传学服务网络。

这项研究并未消除所有不确定性。调整后的比较结果不如初始结果明确，反映出性别分布以及两种策略分析方式的差异所产生的影响。即便如此，施普林格·自然报道的总体结果仍支持将全基因组测序作为不明原因发育障碍的一项有力诊断选择，并强调需要同时评估新发和遗传性遗传变异。