La secuenciación del genoma mejora los diagnósticos en un estudio belga sobre trastornos del desarrollo

La secuenciación del genoma produjo más diagnósticos que las pruebas estándar en un ensayo realizado en todo Bélgica con 567 personas con trastornos del desarrollo sin explicación conocida, según una investigación publicada por Genome Medicine, de Springer Nature. La ventaja fue más clara antes de realizar ajustes por las diferencias entre los grupos y su distribución por sexo.

El estudio reunió a todos los centros de genética humana de Bélgica. Los participantes fueron asignados a recibir secuenciación del genoma (GS) o el tratamiento estándar (SoC). El enfoque convencional combinó la secuenciación del exoma (ES) con el análisis de microarrays cromosómicos, o utilizó secuenciación superficial del genoma.

Entre los 284 participantes asignados a GS, se obtuvo un diagnóstico genético en 113, lo que representa el 39,8% del grupo. En el grupo de tratamiento estándar, 85 de los 283 participantes recibieron un diagnóstico, es decir, el 30%. La diferencia fue estadísticamente significativa: la GS identificó 8,7 puntos porcentuales más de casos relacionados con variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones o deleciones.

El ensayo fue prospectivo y aleatorizado, aunque su registro fue retrospectivo. Sus resultados apuntan a un posible beneficio de utilizar la secuenciación del genoma antes en el proceso diagnóstico de las personas cuyas dificultades de desarrollo no tienen una explicación conocida.

Qué aportó la secuenciación del genoma

La secuenciación del genoma examina el material genético de todo el genoma, mientras que la secuenciación del exoma se centra en las regiones codificantes de proteínas. En este estudio, la prueba más amplia no solo aumentó el número de diagnósticos relacionados con pequeños cambios genéticos. También encontró tres variantes potencialmente causantes de enfermedades fuera de las regiones codificantes, que los investigadores describieron como variantes no codificantes.

Esos hallazgos son importantes porque una prueba puede no detectar una posible explicación cuando el análisis se limita a las regiones consideradas tradicionalmente más relevantes para las enfermedades. Los tres hallazgos no codificantes no explicaron toda la diferencia entre las estrategias de prueba, pero demostraron que la GS puede aportar un tipo adicional de información.

Los resultados también mostraron que la probabilidad de encontrar un diagnóstico difería sustancialmente según el sexo. En los dos grupos del estudio combinados, el rendimiento diagnóstico fue del 45,5% entre las mujeres, frente al 28,5% entre los hombres. El estudio incluyó a 213 mujeres y 354 hombres, y la diferencia fue estadísticamente significativa.

Una vez que los investigadores ajustaron los resultados por la distribución desigual por sexo y por las diferencias analíticas entre los dos grupos del estudio, la brecha entre la GS y el tratamiento estándar se redujo a 7,3 puntos porcentuales. En esa fase, la diferencia ya no alcanzó el umbral de significación estadística del estudio, con un valor p de 0,069.

Los cambios heredados también fueron importantes

El análisis examinó si los cambios genéticos habían surgido recientemente en la persona afectada o si se habían heredado. Se identificaron variantes que no estaban presentes en ninguno de los progenitores, conocidas como variantes de novo, en el 23,6% de los participantes.

Las variantes heredadas también contribuyeron de forma significativa. Los cambios en genes relacionados con afecciones autosómicas dominantes representaron el 3,9% de los diagnósticos. Esta proporción fue superior a la contribución de las variantes ligadas al cromosoma X, del 1,9%, y cercana a la contribución de las variantes autosómicas recesivas, del 4,1%.

La comparación es relevante para la forma en que se evalúan los datos genómicos. Los hallazgos indican que los cambios heredados asociados con trastornos autosómicos dominantes deben seguir formando parte de la búsqueda, en lugar de concentrar el análisis principalmente en las variantes surgidas recientemente o en otros patrones de herencia.

Implicaciones para el diagnóstico genético

La secuenciación del exoma y del genoma ya se recomienda como prueba molecular de primera o segunda línea para las personas con trastornos del desarrollo. La cuestión que sigue planteándose es si la secuenciación del genoma ofrece suficiente valor clínico adicional para justificar su uso en lugar de, o antes que, las combinaciones de pruebas establecidas.

En el ensayo belga, la GS generó un mayor rendimiento diagnóstico sin ajustes en un entorno hospitalario descentralizado y entre una cohorte descrita como bien caracterizada. Ese contexto confiere relevancia práctica a la comparación más allá de un único centro especializado, ya que los participantes procedían de la red nacional de servicios de genética humana.

El estudio no elimina todas las incertidumbres. La comparación ajustada fue menos concluyente que el resultado inicial, lo que refleja la influencia de la distribución por sexo y de las diferencias en la forma en que se analizaron las dos estrategias. Aun así, los resultados generales publicados por Springer Nature respaldan la secuenciación del genoma como una opción diagnóstica sólida para los trastornos del desarrollo sin explicación conocida y subrayan la necesidad de evaluar tanto las variantes genéticas nuevas como las heredadas.