Una combinación de fármacos senolíticos mejora la fibrosis en un pequeño ensayo sobre MASH

Un pequeño ensayo clínico aleatorizado ha descubierto que el tratamiento intermitente con dasatinib y quercetina mejoró la fibrosis hepática en personas con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica y fibrosis, o MASH. La combinación también produjo tasas más altas de resolución de la MASH que el placebo, aunque los acontecimientos adversos fueron más frecuentes entre los participantes que recibieron los fármacos.

Los resultados, publicados por nature.com, proceden de un estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Participaron 31 personas, con una mediana de edad de 56 años. Los hombres representaban el 76% de los participantes y el 58% tenía diabetes tipo 2. Los participantes fueron asignados en proporciones iguales para recibir la combinación de fármacos o placebo.

Cómo se administró el tratamiento

El tratamiento experimental combinó dasatinib, a 100 miligramos al día, con quercetina, a 1.000 miligramos al día. Los participantes tomaron ambos medicamentos durante tres días consecutivos cada semana a lo largo de tres semanas. Este esquema se repitió durante tres ciclos de tratamiento de siete semanas.

El estudio examinó si actuar sobre la senescencia celular podría ayudar a las personas cuya MASH iba acompañada de fibrosis hepática. La senescencia celular se ha relacionado con la inflamación y la fibrosis en el hígado, pero este ensayo no había establecido previamente su utilidad como objetivo terapéutico en la MASH humana.

Los investigadores evaluaron el resultado principal mediante biopsias hepáticas pareadas tomadas en distintos momentos del estudio. El criterio principal exigía una mejoría de al menos un estadio de fibrosis sin empeoramiento de la MASH. Este resultado se registró en el 47% de los participantes que recibieron dasatinib y quercetina, frente al 7% de los que recibieron placebo. La diferencia comunicada fue estadísticamente significativa, con un valor de P de 0.02.

Mejoras en la MASH y la fibrosis

La resolución de la MASH también fue más frecuente en el grupo de tratamiento. Se produjo en el 53% de los participantes que recibieron dasatinib y quercetina, frente al 7% del grupo placebo, de nuevo con un valor de P de 0.02.

Los investigadores también midieron los cambios en la puntuación de actividad de NAFLD, una medida de la enfermedad hepática utilizada en el ensayo. La reducción media fue de 1.43 puntos, con una desviación estándar de 1.22, entre quienes recibieron la combinación de fármacos. En el grupo placebo, la reducción media fue de 0.39 puntos, con una desviación estándar de 0.77. La diferencia tuvo un valor de P de 0.012.

Estos resultados indican que el grupo de tratamiento mostró una mejoría en el criterio de valoración de la fibrosis basado en biopsias, en la evaluación de la resolución de la MASH y en la puntuación de actividad del estudio. Dado que el estudio solo incluyó a 31 participantes, los resultados constituyen una señal clínica inicial, no una evaluación definitiva de la eficacia del tratamiento.

Análisis de laboratorio adicionales respaldaron los hallazgos de las biopsias. La secuenciación de ARN de núcleo único mostró niveles más bajos de firmas asociadas con la senescencia celular y la fibrosis en el grupo de dasatinib y quercetina. El mismo análisis detectó menos poblaciones celulares asociadas con la fibrogénesis, el proceso implicado en el desarrollo de la fibrosis.

Efectos secundarios y próximos pasos

Los acontecimientos adversos afectaron al 82% de los participantes que recibieron dasatinib y quercetina, frente al 43% del grupo placebo. El estudio informó de que todos estos acontecimientos fueron autolimitados. El artículo no identificó un problema persistente de acontecimientos adversos, pero la mayor frecuencia en el grupo de tratamiento sigue siendo relevante al considerar nuevas evaluaciones.

Los resultados no establecen que el tratamiento senolítico deba utilizarse de forma generalizada en personas con MASH. En cambio, aportan evidencia clínica a la idea de que eliminar o reducir los efectos de las células senescentes puede influir tanto en la actividad relacionada con la inflamación hepática como en la fibrosis. El tamaño limitado del estudio y su diseño de prueba de concepto hacen necesario evaluar este enfoque en futuros ensayos.

Nature.com informa de que los investigadores concluyeron que los hallazgos respaldan nuevas investigaciones sobre el tratamiento senolítico para la MASH fibrótica. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT05506488.