Combinação de fármacos senolíticos melhora a fibrose em pequeno estudo sobre MASH

Um pequeno ensaio clínico randomizado concluiu que o tratamento intermitente com dasatinibe e quercetina melhorou a fibrose hepática em pessoas com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) com fibrose. A combinação também produziu taxas mais altas de resolução da MASH do que o placebo, embora os eventos adversos tenham sido mais comuns entre os participantes que receberam os fármacos.

Os resultados, divulgados pelo nature.com, provêm de um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Participaram 31 pessoas, com idade mediana de 56 anos. Os homens representavam 76% dos participantes, e 58% tinham diabetes tipo 2. Os participantes foram distribuídos em proporções iguais para receber a combinação de fármacos ou placebo.

Como o tratamento foi administrado

O tratamento experimental combinou dasatinibe, na dose de 100 miligramas por dia, com quercetina, na dose de 1.000 miligramas por dia. Os participantes tomaram os dois medicamentos em três dias consecutivos por semana durante três semanas. Esse esquema foi repetido ao longo de três ciclos de tratamento de sete semanas.

O estudo examinou se o direcionamento à senescência celular poderia ajudar pessoas cuja MASH era acompanhada de fibrose hepática. A senescência celular tem sido associada à inflamação e à fibrose no fígado, mas seu valor como alvo terapêutico na MASH humana não havia sido previamente estabelecido por este ensaio.

Os pesquisadores avaliaram o principal desfecho usando biópsias hepáticas pareadas, obtidas em diferentes momentos do estudo. O desfecho primário exigia uma melhora de pelo menos um estágio da fibrose sem agravamento da MASH. Esse resultado foi registrado em 47% dos participantes que receberam dasatinibe e quercetina, em comparação com 7% dos que receberam placebo. A diferença relatada foi estatisticamente significativa, com um valor de P de 0,02.

Melhorias na MASH e na fibrose

A resolução da MASH também foi mais frequente no grupo de tratamento. Ela ocorreu em 53% dos participantes que receberam dasatinibe e quercetina, contra 7% no grupo placebo, novamente com um valor de P de 0,02.

Os pesquisadores também mediram as alterações no NAFLD Activity Score, uma medida da doença hepática utilizada no ensaio. Entre os participantes que receberam a combinação de fármacos, a redução média foi de 1,43 ponto, com desvio-padrão de 1,22. O grupo placebo teve uma redução média de 0,39 ponto, com desvio-padrão de 0,77. A diferença teve um valor de P de 0,012.

Esses resultados significam que o grupo de tratamento apresentou melhora no desfecho de fibrose baseado em biópsias, na avaliação da resolução da MASH e no escore de atividade do estudo. Como o estudo envolveu apenas 31 participantes, os resultados constituem um sinal clínico inicial, e não uma avaliação definitiva da eficácia do tratamento.

Uma análise laboratorial adicional corroborou os resultados das biópsias. O sequenciamento de RNA de núcleo único mostrou assinaturas mais baixas associadas à senescência celular e à fibrose no grupo dasatinibe e quercetina. A mesma análise encontrou menos populações celulares associadas à fibrogênese, o processo envolvido no desenvolvimento da fibrose.

Efeitos colaterais e próximos passos

Eventos adversos afetaram 82% dos participantes que receberam dasatinibe e quercetina, em comparação com 43% no grupo placebo. O estudo relatou que todos esses eventos foram autolimitados. O artigo não identificou um problema persistente de eventos adversos, mas a maior frequência no grupo de tratamento continua sendo relevante ao se considerar a realização de novos testes.

Os resultados não estabelecem que o tratamento senolítico deva ser usado amplamente em pessoas com MASH. Em vez disso, fornecem evidências clínicas para a ideia de que a remoção ou redução dos efeitos das células senescentes pode influenciar tanto a atividade relacionada à inflamação hepática quanto a fibrose. O tamanho limitado do estudo e seu desenho de prova de princípio fazem com que essa abordagem ainda precise ser avaliada em estudos futuros.

O Nature.com informa que os investigadores concluíram que os resultados apoiam novas pesquisas sobre a terapia senolítica para MASH com fibrose. O ensaio está registrado no ClinicalTrials.gov sob o identificador NCT05506488.