Une association de médicaments sénolytiques améliore la fibrose dans une petite étude sur la MASH

Un petit essai clinique randomisé a révélé qu’un traitement intermittent par dasatinib et quercétine améliorait la fibrose hépatique chez des personnes atteintes de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique avec fibrose, ou MASH. L’association a également entraîné des taux plus élevés de résolution de la MASH que le placebo, bien que les événements indésirables aient été plus fréquents chez les participants recevant les médicaments.

Les résultats, rapportés par nature.com, proviennent d’une étude de phase 2, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo. Trente et une personnes y ont participé, avec un âge médian de 56 ans. Les hommes représentaient 76 % des participants et 58 % étaient atteints de diabète de type 2. Les participants ont été répartis en proportions égales pour recevoir soit l’association médicamenteuse, soit un placebo.

Comment le traitement a été administré

Le traitement expérimental associait 100 milligrammes de dasatinib par jour à 1 000 milligrammes de quercétine par jour. Les participants prenaient les deux médicaments trois jours consécutifs par semaine pendant trois semaines. Ce schéma a été répété au cours de trois cycles de traitement de sept semaines.

L’étude cherchait à déterminer si le ciblage de la sénescence cellulaire pouvait aider les personnes dont la MASH s’accompagnait d’une fibrose hépatique. La sénescence cellulaire a été associée à l’inflammation et à la fibrose du foie, mais son intérêt en tant que cible thérapeutique dans la MASH humaine n’avait pas encore été établi par cet essai.

Les chercheurs ont évalué le principal critère de jugement à l’aide de biopsies hépatiques appariées réalisées à différents moments de l’étude. Le critère d’évaluation principal exigeait une amélioration d’au moins un stade de fibrose sans aggravation de la MASH. Ce résultat a été observé chez 47 % des participants ayant reçu le dasatinib et la quercétine, contre 7 % de ceux ayant reçu le placebo. La différence rapportée était statistiquement significative, avec une valeur de P de 0,02.

Améliorations de la MASH et de la fibrose

La résolution de la MASH était également plus fréquente dans le groupe traité. Elle est survenue chez 53 % des participants recevant le dasatinib et la quercétine, contre 7 % dans le groupe placebo, là encore avec une valeur de P de 0,02.

Les chercheurs ont également mesuré les variations du NAFLD Activity Score, une mesure de la maladie hépatique utilisée dans l’essai. La réduction moyenne était de 1,43 point, avec un écart-type de 1,22, chez les participants recevant l’association médicamenteuse. Dans le groupe placebo, la réduction moyenne était de 0,39 point, avec un écart-type de 0,77. La différence présentait une valeur de P de 0,012.

Ces résultats signifient que le groupe traité a montré une amélioration concernant le critère de jugement de la fibrose fondé sur les biopsies, l’évaluation de la résolution de la MASH et le score d’activité. Comme l’étude ne portait que sur 31 participants, les résultats constituent un premier signal clinique plutôt qu’une évaluation définitive de l’efficacité du traitement.

Une analyse biologique complémentaire a corroboré les résultats des biopsies. Le séquençage de l’ARN à noyau unique a montré des signatures moins marquées associées à la sénescence cellulaire et à la fibrose dans le groupe dasatinib-quercétine. Cette même analyse a révélé moins de populations cellulaires associées à la fibrogenèse, le processus impliqué dans le développement de la fibrose.

Effets indésirables et prochaines étapes

Des événements indésirables ont touché 82 % des participants ayant reçu le dasatinib et la quercétine, contre 43 % dans le groupe placebo. L’étude a indiqué que tous ces événements étaient spontanément résolutifs. L’article n’a pas identifié de problème persistant lié aux événements indésirables, mais leur fréquence plus élevée dans le groupe traité reste un élément pertinent à prendre en compte avant de poursuivre les recherches.

Les résultats n’établissent pas que le traitement sénolytique devrait être utilisé à grande échelle chez les personnes atteintes de MASH. Ils apportent plutôt des données cliniques en faveur de l’idée que l’élimination ou la réduction des effets des cellules sénescentes pourrait agir à la fois sur l’activité liée à l’inflammation hépatique et sur la fibrose. La taille limitée de l’étude et sa conception comme étude de preuve de concept nécessitent que cette approche soit évaluée dans de futurs essais.

Nature.com rapporte que les chercheurs ont conclu que ces résultats justifiaient la poursuite des recherches sur le traitement sénolytique de la MASH fibrosante. L’essai est enregistré sur ClinicalTrials.gov sous l’identifiant NCT05506488.