Sequenciação do genoma melhora diagnósticos num estudo belga sobre perturbações do desenvolvimento

A sequenciação do genoma produziu mais diagnósticos do que os testes padrão num ensaio nacional belga que envolveu 567 pessoas com perturbações do desenvolvimento sem explicação, segundo uma investigação publicada pela Genome Medicine, da Springer Nature. A vantagem foi mais evidente antes de serem feitos ajustes para as diferenças entre os grupos e para a distribuição por sexo.

O estudo reuniu todos os centros de genética humana da Bélgica. Os participantes foram distribuídos para receber sequenciação do genoma (GS) ou os cuidados padrão (SoC). A abordagem convencional combinava a sequenciação do exoma (ES) com a análise por microarranjos cromossómicos, ou recorria a sequenciação superficial do genoma.

Entre os 284 participantes distribuídos para a GS, foi alcançado um diagnóstico genético em 113, o equivalente a 39,8% do grupo. No grupo dos cuidados padrão, 85 dos 283 participantes receberam um diagnóstico, ou seja, 30%. A diferença foi estatisticamente significativa, com a GS a identificar mais 8,7 pontos percentuais de casos envolvendo variantes de nucleótido único e pequenas inserções ou deleções.

O ensaio foi prospetivo e aleatorizado, embora o seu registo tenha sido retrospetivo. Os resultados apontam para um possível benefício da utilização mais precoce da sequenciação do genoma no processo de diagnóstico de pessoas cujas dificuldades de desenvolvimento não têm uma explicação conhecida.

O que a sequenciação do genoma acrescentou

A sequenciação do genoma analisa o material genético em todo o genoma, enquanto a sequenciação do exoma se concentra nas regiões que codificam proteínas. Neste estudo, o teste mais abrangente não se limitou a aumentar o número de diagnósticos envolvendo pequenas alterações genéticas. Também encontrou três variantes potencialmente causadoras de doença fora das regiões codificantes, que os investigadores descreveram como variantes não codificantes.

Esses resultados são importantes porque um teste pode não detetar uma possível explicação quando a análise se limita às regiões tradicionalmente consideradas mais relevantes para as doenças. As três descobertas não codificantes não explicaram toda a diferença entre as estratégias de testagem, mas demonstraram um tipo adicional de informação disponibilizado pela GS.

Os resultados também mostraram que a probabilidade de encontrar um diagnóstico diferia substancialmente consoante o sexo. Nos dois grupos do estudo combinados, o rendimento diagnóstico foi de 45,5% entre as mulheres, em comparação com 28,5% entre os homens. O estudo incluiu 213 mulheres e 354 homens, e a diferença foi estatisticamente significativa.

Depois de ajustarem os resultados para a distribuição desigual por sexo e para as diferenças analíticas entre os dois grupos do estudo, os investigadores verificaram que a diferença entre a GS e os cuidados padrão diminuía para 7,3 pontos percentuais. Nessa fase, a diferença já não atingia o limiar de significância estatística definido pelo estudo, com um valor de p comunicado de 0,069.

As alterações herdadas também foram importantes

A análise examinou se as alterações genéticas tinham surgido recentemente na pessoa afetada ou se tinham sido herdadas. Foram identificadas variantes ausentes em ambos os progenitores, conhecidas como variantes de novo, em 23,6% dos participantes.

As variantes herdadas também deram um contributo significativo. As alterações em genes associados a doenças autossómicas dominantes representaram 3,9% dos diagnósticos. Este valor foi superior ao contributo das variantes ligadas ao cromossoma X, de 1,9%, e próximo do contributo das variantes autossómicas recessivas, de 4,1%.

A comparação é relevante para a forma como os dados genómicos são avaliados. Os resultados indicam que as alterações herdadas associadas a doenças autossómicas dominantes devem continuar a fazer parte da pesquisa, em vez de a análise se concentrar sobretudo em variantes surgidas recentemente ou noutros padrões de hereditariedade.

Implicações para o diagnóstico genético

A sequenciação do exoma e do genoma já é recomendada como teste molecular de primeira ou segunda linha para pessoas com perturbações do desenvolvimento. A questão que permanece é saber se a sequenciação do genoma oferece valor clínico adicional suficiente para justificar a sua utilização em vez de, ou antes de, combinações de testes já estabelecidas.

No ensaio belga, a GS produziu um rendimento diagnóstico não ajustado mais elevado num contexto hospitalar descentralizado e entre uma coorte descrita como bem caracterizada. Esse contexto confere relevância prática à comparação para além de um único centro especializado, uma vez que os participantes foram recrutados na rede nacional de serviços de genética humana.

O estudo não elimina todas as incertezas. A comparação ajustada foi menos conclusiva do que o resultado inicial, refletindo a influência da distribuição por sexo e das diferenças na forma como as duas estratégias foram analisadas. Ainda assim, os resultados globais divulgados pela Springer Nature apoiam a sequenciação do genoma como uma opção diagnóstica forte para perturbações do desenvolvimento sem explicação e sublinham a necessidade de avaliar tanto variantes genéticas novas como herdadas.