La SORLA protège les souris des lésions cérébrales liées à la protéine tau, selon une étude

Une protéine qui semble protéger le cerveau contre les lésions liées à la protéine tau a protégé des souris contre plusieurs caractéristiques associées à la maladie d’Alzheimer, selon une étude rapportée par SciTechDaily. Ces résultats laissent entrevoir la possibilité qu’une augmentation de la SORLA puisse un jour devenir une stratégie thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies, même si les travaux n’ont pour l’instant été menés que chez la souris.

Des chercheurs de Sanford Burnham Prebys ont étudié ce qui se produisait lorsque des souris produisaient des quantités exceptionnellement élevées ou faibles de SORLA. Leurs résultats, publiés dans Science Advances le 17 juillet 2026, ont montré qu’une quantité supplémentaire de SORLA réduisait l’accumulation de tau, l’atrophie cérébrale et certaines des modifications liées aux troubles cognitifs. La suppression de la protéine produisait l’effet inverse et aggravait les lésions liées à la maladie.

Pourquoi la protéine tau joue un rôle important dans la maladie d’Alzheimer

La protéine tau a une fonction normale importante. Elle contribue au maintien de l’architecture interne des cellules nerveuses en stabilisant de minuscules structures appelées microtubules. Ces structures aident à préserver la forme et l’organisation des neurones dans l’ensemble du cerveau et du système nerveux.

La protéine devient nocive lorsqu’elle est altérée et s’agglomère à l’intérieur des cellules nerveuses. Ces amas de tau sont associés à la détérioration et à la mort des neurones, ainsi qu’à des problèmes de mémoire et d’autres capacités de réflexion. Un groupe de maladies caractérisées par ce processus est connu sous le nom de tauopathies, la maladie d’Alzheimer en étant l’un des exemples les plus connus.

L’équipe de Sanford Burnham Prebys a commencé par croiser des souris conçues pour produire une quantité supplémentaire de SORLA humaine avec des souris qui développent des amas de tau en vieillissant. Les animaux modèles de la maladie présentent normalement une réduction du tissu cérébral et des difficultés cognitives. Dans une expérience distincte, les chercheurs ont examiné des souris dépourvues de Sorl1, le gène qui fournit les instructions nécessaires à la production de SORLA.

Ce second modèle présente également un intérêt pour l’être humain, car certaines personnes sont porteuses de mutations qui désactivent ce même gène. La comparaison entre les animaux ayant une quantité supplémentaire de SORLA et ceux qui en étaient dépourvus a permis aux chercheurs de déterminer si la présence de la protéine était liée à une protection, plutôt que simplement associée à un tissu plus sain.

La protection s’étendait au-delà des amas de tau

Les expériences ont indiqué que des niveaux plus élevés de SORLA interféraient avec plusieurs étapes des lésions liées à la protéine tau. Ils réduisaient l’hyperphosphorylation, une modification chimique au cours de laquelle des groupes phosphate en excès se fixent à la tau. La protéine supplémentaire limitait également la capacité de la tau à former des « graines » — des fragments anormaux qui attirent davantage de tau et favorisent la formation d’agrégats plus importants.

Les effets ne se limitaient pas aux amas eux-mêmes. Les souris ayant davantage de SORLA conservaient plus de synapses, les points de contact qui permettent aux neurones de communiquer. Elles préservaient également la plasticité synaptique, c’est-à-dire la capacité de ces connexions à se modifier lorsque le cerveau traite des informations et s’adapte.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs méthodes moléculaires pour étudier comment cette protection pouvait se produire. Ils ont mesuré des protéines, examiné l’activité des gènes et cartographié la répartition de l’ARN et des protéines dans le tissu cérébral. L’ARN contient les instructions que les cellules utilisent pour fabriquer des protéines ; ces analyses ont donc fourni des informations à la fois sur les mécanismes moléculaires et sur les cellules dans lesquelles ils étaient actifs.

Les résultats suggèrent que la SORLA empêchait les perturbations de la production de protéines au niveau des synapses associées à la maladie. Elle atténuait également les profils d’activité génique liés à l’aggravation de la tauopathie dans les cellules gliales. Les cellules gliales soutiennent, nourrissent et protègent les neurones, ce qui signifie que l’influence de la protéine pourrait concerner l’environnement cérébral au sens large, et pas seulement les neurones.

Une voie possible pour de futurs traitements

La SORLA suscitait déjà l’intérêt des chercheurs spécialisés dans la maladie d’Alzheimer, car des travaux antérieurs l’avaient associée à la bêta-amyloïde, la protéine qui forme un autre type majeur de dépôt dans la maladie. Selon les chercheurs, de nombreux éléments indiquaient que la SORLA pouvait réduire la production et l’accumulation de bêta-amyloïde. En revanche, sa relation avec la tau était bien moins claire.

Les expériences menées sur des souris déficientes en SORLA ont fourni une autre piste possible. Les animaux présentaient une activité accrue d’un récepteur de la famille de la plexine-B, notamment dans le contexte des réponses gliales. Comme il existe déjà des médicaments qui ciblent cette famille de récepteurs, les chercheurs ont suggéré que certains pourraient un jour être étudiés pour traiter les démences liées à la tau.

Une approche proposée consisterait à réduire l’activation excessive des cellules gliales et à déterminer si cela pourrait inverser certaines des modifications biologiques observées dans les tauopathies. Il s’agit encore d’une possibilité de recherche, et non d’un traitement établi ; l’étude ne montre pas que des médicaments augmentant la SORLA sont sûrs ou efficaces chez l’être humain.

L’équipe prévoit d’examiner comment différents types de cellules humaines réagissent lorsque la SORLA est augmentée ou réduite. De futures expériences pourraient consister à introduire des neurones ou des cellules gliales humaines dans le cerveau de souris et à tester les effets de mutations spécifiques de la SORLA. Les chercheurs estiment que cela pourrait fournir un modèle plus proche de la maladie humaine que les expériences utilisant uniquement des cellules de souris.

L’étude a bénéficié du soutien des National Institutes of Health, du National Cancer Institute et du National Institute on Aging.