研究发现，SORLA可保护小鼠免受tau相关脑损伤

据SciTechDaily报道，一种似乎能够保护大脑免受tau相关损伤的蛋白质，可保护小鼠免受多种与阿尔茨海默病相关的特征影响。这些发现提出了一种可能性：提高SORLA水平最终或许能成为治疗阿尔茨海默病及其他tau蛋白病的策略，但目前这项研究仍仅在小鼠身上开展。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的研究人员研究了小鼠产生异常高或异常低水平SORLA时所发生的变化。研究结果于2026年7月17日发表在Science Advances上，显示额外增加的SORLA可减少tau聚积、脑萎缩以及一些与认知能力受损相关的变化。移除这种蛋白则产生相反效果，使疾病相关损伤加重。

tau为何与阿尔茨海默病有关

tau具有重要的正常功能。它通过稳定称为微管的微小结构，帮助维持神经细胞内部的支架。这些结构有助于维持整个大脑和神经系统中神经元的形状与组织结构。

当这种蛋白发生改变并在神经细胞内聚集成团时，就会产生危害。这些tau缠结与神经元的退化和死亡，以及记忆力和其他思维能力方面的问题有关。一组以这一过程为特征的疾病被称为tau蛋白病，阿尔茨海默病是其中最知名的例子之一。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所团队首先将经过基因工程改造、能够产生额外人类SORLA的小鼠，与会随着年龄增长形成tau缠结的小鼠进行杂交。这些疾病模型动物通常会出现脑组织萎缩和认知困难。在另一项实验中，研究人员研究了缺失Sorl1的小鼠；该基因负责提供制造SORLA的指令。

第二种模型与人类也有关，因为一些人携带会使同一基因失效的突变。将拥有额外SORLA的动物与没有SORLA的动物进行比较，使研究人员能够检验这种蛋白的存在是否与保护作用有关，而不只是与更健康的组织相伴出现。

保护作用延伸至tau蛋白团块之外

实验表明，较高水平的SORLA会干扰tau相关损伤的多个阶段。它们减少了过度磷酸化——这是一种化学修饰，即过量磷酸基团附着在tau上。额外增加的蛋白还限制了tau形成“种子”的能力；这些异常片段会吸引更多tau，并促进更大的聚集体形成。

这种影响并不局限于缠结本身。SORLA较多的小鼠保留了更多突触，即允许神经元彼此通信的接触点。它们还保留了突触可塑性，也就是这些连接随着大脑处理信息和适应环境而发生变化的能力。

研究人员采用了多种分子方法，探究这种保护作用可能如何产生。他们测量了蛋白质，检查了基因活性，并绘制了脑组织中RNA和蛋白质的分布。RNA携带细胞用来制造蛋白质的指令，因此这些分析提供了有关分子机制及其活跃细胞的信息。

结果表明，SORLA阻止了突触中与疾病相关的蛋白质生成紊乱。它还减弱了胶质细胞中与tau蛋白病恶化有关的基因活性模式。胶质细胞支持、滋养并保护神经元，这意味着这种蛋白的影响可能涉及更广泛的大脑环境，而不仅仅是神经元本身。

未来治疗的潜在路径

SORLA早已受到阿尔茨海默病研究领域的关注，因为此前的研究已将其与淀粉样蛋白β联系起来；淀粉样蛋白β会在该疾病中形成另一种主要类型的沉积物。据研究人员介绍，大量证据表明，SORLA能够减少淀粉样蛋白β的生成和聚积。然而，它与tau之间的关系此前一直不太明确。

涉及SORLA缺失小鼠的实验提供了另一条可能的线索。这些动物表现出一种plexin-B家族受体的活性增强，尤其是在胶质细胞反应的背景下。由于已有药物能够靶向这组受体，研究人员提出，其中一些药物最终或许可以用于探索治疗tau相关痴呆。

一种设想中的方法是减少胶质细胞的过度激活，并确定这样做是否能够逆转tau蛋白病中出现的部分生物学变化。这仍是研究上的可能性，而非已确立的疗法；这项研究也没有证明提高SORLA水平的药物对人类安全或有效。

团队计划研究不同类型的人类细胞在SORLA增加或耗竭时如何作出反应。未来的实验可能会将人类神经元或胶质细胞置于小鼠大脑中，并检验特定SORLA突变的影响。研究人员表示，这可能比仅使用小鼠细胞进行实验更接近人类疾病模型。

这项研究获得了美国国立卫生研究院、美国国家癌症研究所以及美国国家老龄化研究所的支持。