Un estudio revela que SORLA protege a los ratones del daño cerebral relacionado con la proteína tau

Una proteína que parece proteger al cerebro del daño relacionado con la proteína tau protegió a los ratones de varias características asociadas con la enfermedad de Alzheimer, según una investigación de la que informó SciTechDaily. Los hallazgos plantean la posibilidad de que aumentar la SORLA pueda convertirse algún día en una estrategia terapéutica para el alzhéimer y otras taupatías, aunque hasta ahora el trabajo se ha realizado en ratones.

Investigadores de Sanford Burnham Prebys estudiaron qué ocurría cuando los ratones producían cantidades inusualmente altas o bajas de SORLA. Sus resultados, publicados en Science Advances el 17 de julio de 2026, mostraron que un exceso de SORLA reducía la acumulación de tau, la atrofia cerebral y algunos de los cambios relacionados con el deterioro cognitivo. Eliminar la proteína tuvo el efecto contrario y agravó el daño asociado a la enfermedad.

Por qué es importante la tau en la enfermedad de Alzheimer

La tau cumple una función normal importante. Ayuda a mantener la estructura interna de las células nerviosas al estabilizar unas estructuras microscópicas llamadas microtúbulos. Estas estructuras contribuyen a preservar la forma y la organización de las neuronas en todo el cerebro y el sistema nervioso.

La proteína se vuelve perjudicial cuando se altera y se agrupa formando cúmulos dentro de las células nerviosas. Estos ovillos de tau están relacionados con el deterioro y la muerte de las neuronas, así como con problemas de memoria y otras capacidades cognitivas. El conjunto de enfermedades caracterizadas por este proceso se conoce como taupatías, y la enfermedad de Alzheimer es uno de los ejemplos más conocidos.

El equipo de Sanford Burnham Prebys comenzó cruzando ratones modificados genéticamente para producir SORLA humana adicional con ratones que desarrollan ovillos de tau a medida que envejecen. Los animales del modelo de la enfermedad suelen presentar una reducción del tejido cerebral y dificultades cognitivas. En un experimento separado, los investigadores examinaron ratones a los que les faltaba Sorl1, el gen que contiene las instrucciones para producir SORLA.

Ese segundo modelo también es relevante para las personas, porque algunos individuos son portadores de mutaciones que desactivan el mismo gen. Comparar animales con SORLA adicional con otros que carecían de ella permitió a los investigadores comprobar si la presencia de la proteína estaba relacionada con la protección, en lugar de limitarse a estar asociada con un tejido más sano.

La protección iba más allá de los cúmulos de tau

Los experimentos indicaron que unos niveles más altos de SORLA interferían en varias etapas del daño relacionado con la tau. Reducían la hiperfosforilación, una modificación química en la que se adhieren a la tau cantidades excesivas de grupos fosfato. La proteína adicional también limitaba la capacidad de la tau para formar «semillas»: fragmentos anómalos que atraen más tau y ayudan a que se desarrollen agregados de mayor tamaño.

Los efectos no se limitaban a los ovillos. Los ratones con más SORLA conservaban más sinapsis, los puntos de contacto que permiten a las neuronas comunicarse. También preservaban la plasticidad sináptica, la capacidad de esas conexiones para cambiar mientras el cerebro procesa información y se adapta.

Los investigadores utilizaron varios métodos moleculares para estudiar cómo podría producirse esta protección. Midieron proteínas, examinaron la actividad de los genes y cartografiaron la distribución del ARN y las proteínas en el tejido cerebral. El ARN contiene las instrucciones que las células utilizan para fabricar proteínas, por lo que estos análisis proporcionaron información tanto sobre la maquinaria molecular como sobre las células en las que estaba activa.

Los resultados sugirieron que la SORLA evitaba alteraciones asociadas a la enfermedad en la producción de proteínas en las sinapsis. También atenuaba los patrones de actividad génica relacionados con el empeoramiento de la taupatía en las células gliales. La glía sustenta, nutre y protege las neuronas, lo que significa que la influencia de la proteína podría abarcar el entorno cerebral más amplio y no solo las neuronas.

Una posible vía para futuros tratamientos

La SORLA ya era objeto de interés en la investigación sobre el alzhéimer porque trabajos anteriores la habían relacionado con el beta-amiloide, la proteína que forma otro tipo importante de depósito en la enfermedad. Según los investigadores, existen pruebas sustanciales de que la SORLA puede reducir la producción y la acumulación de beta-amiloide. Sin embargo, su relación con la tau estaba mucho menos clara.

Los experimentos con ratones deficientes en SORLA ofrecieron otra posible pista. Los animales mostraron una mayor actividad de un receptor de la familia de la plexina B, especialmente en el contexto de las respuestas gliales. Como ya existen fármacos dirigidos contra este grupo de receptores, los investigadores sugirieron que algunos podrían estudiarse en el futuro para las demencias relacionadas con la tau.

Una posible estrategia consistiría en reducir la activación excesiva de las células gliales y determinar si eso podría revertir algunos de los cambios biológicos observados en las taupatías. Sigue siendo una posibilidad de investigación, no un tratamiento establecido, y el estudio no demuestra que los medicamentos que aumentan la SORLA sean seguros o eficaces en las personas.

El equipo tiene previsto examinar cómo responden distintos tipos de células humanas cuando se aumenta o se reduce la SORLA. En futuros experimentos podrían introducirse neuronas o células gliales humanas en cerebros de ratón y probar los efectos de mutaciones específicas de SORLA. Los investigadores señalan que esto podría proporcionar un modelo más cercano a la enfermedad humana que los experimentos realizados únicamente con células de ratón.

El estudio recibió apoyo de los National Institutes of Health, el National Cancer Institute y el National Institute on Aging.