SORLA protegge i topi dai danni cerebrali associati alla tau, secondo uno studio

Secondo una ricerca riportata da SciTechDaily, una proteina che sembra proteggere il cervello dai danni associati alla tau ha protetto i topi da diversi aspetti tipici della malattia di Alzheimer. I risultati fanno pensare che aumentare i livelli di SORLA potrebbe eventualmente diventare una strategia terapeutica per l’Alzheimer e altre taupatie, anche se finora il lavoro è stato condotto sui topi.

I ricercatori di Sanford Burnham Prebys hanno studiato cosa accadeva quando i topi producevano quantità insolitamente elevate o insolitamente basse di SORLA. I risultati, pubblicati su Science Advances il 17 July 2026, hanno mostrato che una quantità maggiore di SORLA riduceva l’accumulo di tau, l’atrofia cerebrale e alcuni dei cambiamenti associati al deterioramento cognitivo. La rimozione della proteina produceva l’effetto opposto e aggravava i danni correlati alla malattia.

Perché la tau è importante nella malattia di Alzheimer

La tau svolge un’importante funzione normale. Contribuisce a mantenere l’impalcatura interna delle cellule nervose stabilizzando strutture microscopiche chiamate microtubuli. Queste strutture aiutano a preservare la forma e l’organizzazione dei neuroni in tutto il cervello e nel sistema nervoso.

La proteina diventa dannosa quando viene alterata e si aggrega formando ammassi all’interno delle cellule nervose. Questi grovigli di tau sono associati al deterioramento e alla morte dei neuroni, oltre che a problemi di memoria e di altre capacità cognitive. Un gruppo di malattie caratterizzate da questo processo è noto come taupatie, e la malattia di Alzheimer è uno degli esempi più conosciuti.

Il team di Sanford Burnham Prebys ha iniziato incrociando topi modificati geneticamente per produrre SORLA umana aggiuntiva con topi che sviluppano grovigli di tau con l’invecchiamento. Gli animali modello della malattia normalmente presentano una riduzione del tessuto cerebrale e difficoltà cognitive. In un esperimento separato, i ricercatori hanno esaminato topi privi di Sorl1, il gene che contiene le istruzioni per produrre SORLA.

Anche questo secondo modello è rilevante per gli esseri umani, perché alcune persone sono portatrici di mutazioni che disattivano lo stesso gene. Confrontare gli animali con SORLA aggiuntiva con quelli privi della proteina ha permesso ai ricercatori di verificare se la presenza di SORLA fosse associata alla protezione, invece di essere semplicemente correlata a tessuti più sani.

La protezione si estendeva oltre gli ammassi di tau

Gli esperimenti hanno indicato che livelli più elevati di SORLA interferivano con diverse fasi del danno associato alla tau. Riducevano l’iperfosforilazione, una modifica chimica in cui un numero eccessivo di gruppi fosfato si lega alla tau. La proteina aggiuntiva limitava inoltre la capacità della tau di formare “semi” — frammenti anomali che attirano altra tau e contribuiscono allo sviluppo di aggregati più grandi.

Gli effetti non si limitavano ai grovigli. I topi con una maggiore quantità di SORLA conservavano più sinapsi, i punti di contatto che consentono ai neuroni di comunicare. Mantenevano inoltre la plasticità sinaptica, cioè la capacità di queste connessioni di modificarsi mentre il cervello elabora le informazioni e si adatta.

I ricercatori hanno utilizzato diversi metodi molecolari per indagare come potesse verificarsi questa protezione. Hanno misurato le proteine, esaminato l’attività genica e tracciato la distribuzione di RNA e proteine nel tessuto cerebrale. L’RNA trasporta le istruzioni che le cellule usano per produrre proteine, perciò queste analisi hanno fornito informazioni sia sui meccanismi molecolari sia sulle cellule in cui erano attivi.

I risultati hanno suggerito che SORLA impediva alterazioni nella produzione di proteine a livello delle sinapsi associate alla malattia. Attenuava inoltre i modelli di attività genica collegati al peggioramento della tauopatia nelle cellule gliali. Le cellule gliali sostengono, nutrono e proteggono i neuroni, il che significa che l’influenza della proteina potrebbe coinvolgere l’ambiente cerebrale nel suo complesso, non soltanto i neuroni.

Una possibile strada per i trattamenti futuri

SORLA era già al centro dell’interesse della ricerca sull’Alzheimer, perché studi precedenti l’avevano collegata alla beta-amiloide, la proteina che forma un altro importante tipo di deposito nella malattia. Secondo i ricercatori, numerose evidenze hanno indicato che SORLA può ridurre la produzione e l’accumulo di beta-amiloide. Il suo rapporto con la tau, tuttavia, era molto meno chiaro.

Gli esperimenti condotti sui topi privi di SORLA hanno offerto un altro possibile spunto. Gli animali mostravano una maggiore attività di un recettore della famiglia plexin-B, in particolare nel contesto delle risposte gliali. Poiché esistono già farmaci che prendono di mira questo gruppo di recettori, i ricercatori hanno suggerito che alcuni di essi potrebbero eventualmente essere studiati per le demenze associate alla tau.

Un possibile approccio consisterebbe nel ridurre l’attivazione eccessiva delle cellule gliali e determinare se ciò possa invertire alcuni dei cambiamenti biologici osservati nelle taupatie. Si tratta ancora di una possibilità di ricerca, non di una terapia consolidata, e lo studio non dimostra che i farmaci in grado di aumentare SORLA siano sicuri o efficaci nelle persone.

Il team prevede di esaminare come diversi tipi di cellule umane rispondano quando SORLA viene aumentata o ridotta. Esperimenti futuri potrebbero introdurre neuroni o cellule gliali umane nel cervello dei topi e testare gli effetti di specifiche mutazioni di SORLA. Secondo i ricercatori, ciò potrebbe fornire un modello della malattia umana più accurato rispetto agli esperimenti condotti esclusivamente con cellule di topo.

Lo studio ha ricevuto il sostegno del National Institutes of Health, del National Cancer Institute e del National Institute on Aging.