Исследование: SORLA защищает мышей от повреждения мозга, связанного с тау-белком

Согласно исследованию, о котором сообщает SciTechDaily, белок, по-видимому защищающий мозг от повреждений, связанных с тау-белком, предохранял мышей от нескольких признаков, характерных для болезни Альцгеймера. Полученные результаты позволяют предположить, что повышение уровня SORLA со временем может стать стратегией лечения болезни Альцгеймера и других тауопатий, хотя пока работа проводилась только на мышах.

Исследователи из Sanford Burnham Prebys изучили, что происходило, когда организм мышей вырабатывал необычно большое или необычно малое количество SORLA. Их результаты, опубликованные в журнале Science Advances 17 июля 2026 года, показали, что дополнительный SORLA уменьшал накопление тау-белка, атрофию мозга и некоторые изменения, связанные с нарушением когнитивных функций. Удаление этого белка давало противоположный эффект и усиливало повреждения, связанные с заболеванием.

Почему тау-белок важен при болезни Альцгеймера

Тау-белок выполняет важную нормальную функцию. Он помогает поддерживать внутренний каркас нервных клеток, стабилизируя микроскопические структуры, называемые микротрубочками. Эти структуры помогают сохранять форму и организацию нейронов во всём мозге и организме.

Белок становится вредным, когда изменяется и собирается в скопления внутри нервных клеток. Эти тау-клубки связаны с разрушением и гибелью нейронов, а также с проблемами памяти и других мыслительных способностей. Группа заболеваний, характеризующихся этим процессом, известна как тауопатии; болезнь Альцгеймера — один из наиболее известных примеров.

Команда Sanford Burnham Prebys начала с того, что скрестила мышей, генетически модифицированных для выработки дополнительного человеческого SORLA, с мышами, у которых с возрастом образуются тау-клубки. У животных с моделью заболевания обычно наблюдаются уменьшение объёма мозговой ткани и когнитивные нарушения. В отдельном эксперименте исследователи изучили мышей, лишённых Sorl1 — гена, содержащего инструкции для выработки SORLA.

Эта вторая модель также имеет значение для людей, поскольку некоторые люди являются носителями мутаций, отключающих тот же ген. Сравнение животных с дополнительным SORLA и животных без него позволило исследователям проверить, связана ли защита именно с присутствием белка, а не просто с наличием более здоровой ткани.

Защита распространялась не только на тау-клубки

Эксперименты показали, что более высокий уровень SORLA препятствовал нескольким этапам повреждения, связанного с тау-белком. Он снижал гиперфосфорилирование — химическую модификацию, при которой к тау-белку присоединяется избыточное количество фосфатных групп. Дополнительный белок также ограничивал способность тау образовывать «семена» — аномальные фрагменты, которые притягивают новые молекулы тау и способствуют формированию более крупных агрегатов.

Эффекты не ограничивались самими клубками. У мышей с более высоким уровнем SORLA сохранялось больше синапсов — контактных точек, обеспечивающих взаимодействие нейронов. У них также сохранялась синаптическая пластичность — способность этих связей изменяться по мере того, как мозг обрабатывает информацию и адаптируется.

Исследователи использовали несколько молекулярных методов, чтобы выяснить, каким образом может возникать эта защита. Они измеряли содержание белков, изучали активность генов и определяли распределение РНК и белков в мозговой ткани. РНК несёт инструкции, которые клетки используют для выработки белков, поэтому эти анализы дали информацию как о молекулярном механизме, так и о клетках, в которых он был активен.

Результаты показали, что SORLA предотвращал связанные с заболеванием нарушения выработки белка в синапсах. Он также ослаблял характерные изменения активности генов, связанные с ухудшением тауопатии в глиальных клетках. Глия поддерживает, питает и защищает нейроны, а значит, влияние белка может распространяться на более широкое окружение мозга, а не только на нейроны.

Возможный путь к будущим методам лечения

SORLA уже представлял интерес для исследований болезни Альцгеймера, поскольку предыдущие работы связали его с бета-амилоидом — белком, образующим другой основной тип отложений при этом заболевании. По словам исследователей, значительный объём данных указывал на то, что SORLA может снижать выработку и накопление бета-амилоида. Однако его связь с тау-белком оставалась гораздо менее ясной.

Эксперименты с мышами, лишёнными SORLA, дали ещё одну возможную зацепку. У животных повышалась активность рецептора из семейства plexin-B, особенно в контексте реакций глиальных клеток. Поскольку уже существуют препараты, воздействующие на эту группу рецепторов, исследователи предположили, что некоторые из них со временем можно будет изучить в связи с деменциями, связанными с тау-белком.

Один из предложенных подходов заключается в снижении чрезмерной активации глиальных клеток и проверке того, сможет ли это обратить некоторые биологические изменения, наблюдаемые при тауопатиях. Это пока лишь исследовательская возможность, а не признанный метод лечения; исследование не показывает, что препараты, повышающие уровень SORLA, безопасны или эффективны для людей.

Команда планирует изучить, как разные типы человеческих клеток реагируют на повышение или снижение уровня SORLA. В будущих экспериментах человеческие нейроны или глиальные клетки могут быть помещены в мозг мышей, после чего исследователи проверят воздействие конкретных мутаций SORLA. По словам учёных, это может дать более близкую к человеческой болезни модель, чем эксперименты только с клетками мышей.

Исследование получило поддержку Национальных институтов здравоохранения, Национального института рака и Национального института старения.