Investigadores da Charité, em Berlim, testaram terapia com células CAR T anti-CD19 em seis pessoas com artrite reumatoide grave e refratária ao tratamento, no primeiro ensaio desse tipo no mundo, informou a ScienceDaily a partir de um artigo da Nature Medicine datado de 29 de agosto. O trabalho não introduz um novo comprimido diário. Utiliza um tratamento com células vivas desenvolvido para o cancro e pergunta se a mesma procura por células B marcadas com CD19 pode silenciar uma doença articular que já tinha resistido a até oito terapias direcionadas ou biológicas ao longo de uma década.

A primeira leitura é pequena, breve e invulgarmente clara para um estudo pioneiro numa doença. A atividade da doença diminuiu nos seis pacientes. Durante um acompanhamento de até um ano, três permaneceram em remissão sem medicação. As células modificadas chegaram às células B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no tecido articular. Os autoanticorpos diminuíram. Os anticorpos vacinais contra a varicela e o tétano permaneceram. A segurança, neste primeiro grupo, limitou-se a síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada. Não houve eventos neurológicos graves. A doença de um paciente regressou após um período inicial sem medicação. A fase dois irá acrescentar dez pacientes e comparar as CAR T com um medicamento aprovado contra as células B. A Kyverna apoiou o estudo, mas não o concebeu nem o analisou.

São estes os factos que o artigo da Nature Medicine, conforme transmitido pela ScienceDaily em 29 de agosto, coloca em cima da mesa. O restante desta análise mantém-se dentro deles: quem foi tratado, como foi preparada a única infusão, para onde foram as células modificadas, o que se manteve e o que não se manteve, e por que razão o próximo passo é um ensaio maior e comparativo, em vez de uma afirmação de que a artrite foi resolvida.

Um primeiro ensaio, seis pacientes, uma cidade

Os investigadores são da Charité, em Berlim. A doença é a artrite reumatoide, simultaneamente grave e refratária ao tratamento. A intervenção é a terapia com células CAR T anti-CD19. O grupo é constituído por seis pessoas. O artigo que apresenta o resultado foi publicado na Nature Medicine, com data de 29 de agosto. A ScienceDaily é a publicação que levou o ensaio ao conhecimento do público em geral.

Primeiro ensaio desse tipo no mundo é uma expressão precisa. Não significa que seja a primeira vez que alguém administra células CAR T a um ser humano. Não significa que seja a primeira vez que CD19 é utilizado como alvo. Significa que é o primeiro ensaio desta terapia com células CAR T, da classe dos tratamentos oncológicos, em pessoas com artrite reumatoide grave e refratária ao tratamento. A novidade está na doença, não no recetor. O mesmo marcador CD19 que a oncologia utiliza para encontrar células malignas da linhagem B é aqui utilizado para encontrar as células B responsáveis pela doença na artrite reumatoide.

Seis é um número de primeiro estudo em seres humanos, não um número populacional. Um ensaio deste tamanho pode mostrar se a atividade da doença se altera, se uma única infusão é viável, se as células modificadas chegam aos tecidos relevantes e se o perfil inicial de segurança é tolerável. Não pode determinar com que frequência a remissão sem medicação irá durar, nem como as CAR T se irão comparar com um medicamento aprovado contra as células B. Essa comparação é a missão atribuída à fase dois.

Três mulheres, três homens, uma década de medicamentos falhados

Os seis pacientes eram três mulheres e três homens. As idades variavam entre 31 e 69 anos. Este intervalo é importante porque a artrite reumatoide não é apenas uma doença dos pacientes mais idosos de uma clínica. Uma pessoa de 31 e uma pessoa de 69 podem chegar ambas ao mesmo ponto de refratariedade depois de falharem medicamentos suficientes. Neste grupo, esse caminho foi construído ao longo de uma década e com terapias direcionadas ou biológicas. Alguns pacientes tinham falhado até oito desses tratamentos.

Refratária ao tratamento não é um adjetivo casual. Significa que a doença já tinha passado pelo arsenal moderno. As terapias direcionadas e biológicas são os medicamentos a que a reumatologia recorre quando a imunossupressão mais antiga e abrangente não é suficiente. Falhar até oito delas ao longo de uma década é uma história clínica, não apenas um ano mau. A equipa da Charité não recrutou pessoas que nunca tivessem sido tratadas. Recrutou pessoas para quem a escada existente já não tinha mais degraus.

A divisão por sexo é equilibrada: três mulheres e três homens. O intervalo etário é amplo: 31 a 69. Estes dois factos constituem todo o retrato demográfico fornecido pelo relatório. Não há uma divisão mais detalhada no relato que a ScienceDaily publicou a partir da Nature Medicine. O que se sabe é que todos os seis tinham artrite reumatoide grave e refratária ao tratamento e que a frase seguinte nos seus cuidados não foi outro biológico convencional. Foi uma única infusão das suas próprias células T, reprogramadas para procurar CD19.

Recolher, modificar, preparar, infundir uma vez

O procedimento é uma sequência, não um frasco numa mesa de cabeceira. Os médicos recolheram as células T de cada paciente. Essas células foram modificadas para procurarem o marcador CD19 nas células B responsáveis pela doença. Os pacientes receberam depois quimioterapia preparatória breve. Em seguida veio uma única infusão.

Cada etapa tem uma função. A recolha torna o produto autólogo: as células T que serão infundidas são do próprio paciente, não de um dador. A modificação é o que transforma essas células T em células CAR T. O recetor quimérico de antigénio é o “CAR”. É a instrução que diz à célula para encontrar o CD19, o marcador de superfície das células B responsáveis pela doença nesta artrite. A quimioterapia preparatória é breve neste protocolo. A sua função é abrir espaço para que o produto administrado se possa expandir. A infusão é única. Não existe, conforme relatado, um calendário de manutenção no ensaio. Há uma única administração do medicamento vivo.

Essa única infusão é o eixo de toda a história. As CAR T contra o cancro são famosas, e temidas, porque não constituem um ciclo de comprimidos. São um produto celular administrado uma vez. O grupo de Berlim utilizou a mesma lógica na artrite reumatoide. Recolher. Modificar para CD19. Administrar quimioterapia preparatória breve. Infundir uma vez. Depois, acompanhar a atividade da doença, os autoanticorpos, os anticorpos vacinais, os tecidos e a segurança.

Nada no relato da Nature Medicine, tal como foi noticiado pela ScienceDaily, acrescenta doses extra, infusões de reforço ou um segundo produto. A terapia em avaliação é a terapia com células CAR T anti-CD19, administrada como uma única infusão após quimioterapia preparatória breve, produzida a partir das células T de cada paciente.

Por que razão CD19 e qual é o alvo da procura

CD19 é o marcador. O alvo são as células B responsáveis pela doença. A artrite reumatoide não é apenas uma história de articulações inchadas. É a história de um sistema imunitário que aprendeu a lição errada, e as células B fazem parte dessa lição. Podem apresentar antigénios. Podem manter a inflamação. Podem produzir autoanticorpos. Uma terapia que procura CD19 dirige-se a esse compartimento de células B, em vez de tratar apenas a dor.

Os investigadores da Charité não inventaram um novo marcador para este ensaio. Utilizaram o CD19, o mesmo alvo que a terapia com células CAR T já utiliza nos cancros das células B. A frase importante é a que junta o recetor à doença: as células T foram modificadas para procurarem o marcador CD19 nas células B responsáveis pela doença. A modificação é a transferência de uma ferramenta oncológica para um contexto autoimune. O primeiro ensaio desse tipo no mundo é a primeira vez que essa transferência foi testada, num ensaio formal, em pessoas com artrite reumatoide grave e refratária ao tratamento.

Se as células modificadas nunca tivessem saído da corrente sanguínea, a história ficaria incompleta. Não ficaram. O relatório diz que as células modificadas chegaram às células B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no tecido articular. Estes três locais não são meramente decorativos. A medula óssea é onde as células da linhagem B são produzidas e onde algumas persistem. Os gânglios linfáticos são o local onde se organizam as conversas imunitárias. O tecido articular é onde a artrite reumatoide provoca os seus danos visíveis. Um produto CAR T anti-CD19 que chega aos três é um produto que encontrou a geografia da doença, não apenas uma veia conveniente.

A atividade da doença diminuiu nos seis

Depois da única infusão, a atividade da doença diminuiu nos seis. Este é o principal resultado clínico, unânime dentro de um grupo pequeno. Todos os pacientes avançaram na mesma direção. O ensaio continua a ser o primeiro do seu tipo no mundo, continua a envolver apenas seis pessoas e continua a ter apenas acompanhamento de até um ano. Uma evolução unânime em seis pessoas não é uma garantia para as próximas sessenta. É, contudo, a razão pela qual o artigo existe.

A remissão sem medicação é uma afirmação mais exigente do que uma diminuição da atividade da doença. Durante um acompanhamento de até um ano, três permaneceram em remissão sem medicação. Metade do grupo, por outras palavras, não só melhorou como permaneceu sem os medicamentos que tinham definido a década anterior. A outra metade não é descrita como um fracasso uniforme. A atividade da doença diminuiu nos seis. A distinção está entre melhorar e alcançar um silêncio duradouro e sem medicamentos.

A doença de um paciente regressou após um período inicial sem medicação. Essa frase surge ao lado dos três que permaneceram em remissão sem medicação e impede que o resultado seja interpretado como uma cura para todos. Houve remissão. Em três pessoas, a remissão manteve-se durante um acompanhamento de até um ano. Numa pessoa, a remissão terminou depois de já ter sido alcançada sem medicação. O primeiro ensaio contém ambos os resultados.

O intervalo etário, 31 a 69, e a divisão por sexo, três mulheres e três homens, não são apresentados com uma distribuição por paciente no relatório. Os factos públicos são factos do grupo. Seis tratados. Seis melhoraram. Três permaneceram em remissão sem medicação durante até um ano de acompanhamento. Um teve uma recaída após um período inicial sem medicação. Estes são os números. Não há outros números a inventar.

Os autoanticorpos diminuíram. Os anticorpos vacinais não.

Duas conclusões sobre anticorpos surgem juntas e não devem ser confundidas. Os autoanticorpos diminuíram. Os anticorpos vacinais contra a varicela e o tétano permaneceram.

Os autoanticorpos são a impressão serológica digital de um sistema imunitário que falhou o alvo. Na artrite reumatoide, fazem parte da doença, não são um pormenor secundário. Uma diminuição após a terapia com células CAR T anti-CD19 é coerente com uma ação que alcançou as células B responsáveis pela doença. O mesmo produto, nos mesmos pacientes, não apagou a memória protetora que o relatório faz questão de mencionar. Os anticorpos contra a varicela e o tétano permaneceram.

Esse emparelhamento é a nuance imunológica do artigo de 29 de agosto. Eliminar o compartimento de células B que impulsiona a artrite não é, neste primeiro conjunto de dados, o mesmo que apagar a proteção induzida pelas vacinas contra os dois agentes patogénicos mencionados. O relatório não amplia a lista de vacinas para além da varicela e do tétano. Não fornece títulos, percentagens ou uma terceira vacina. O que fornece é o contraste: os anticorpos associados à doença diminuíram; os dois anticorpos vacinais continuaram presentes.

Os resultados nos tecidos surgem ao lado da serologia. As células modificadas chegaram às células B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no tecido articular. Os autoanticorpos são um sinal sanguíneo e da doença. Os três tecidos são um sinal anatómico. Juntos, indicam que a única infusão não permaneceu uma ideia de laboratório. As células T modificadas encontraram células marcadas com CD19 onde a artrite reumatoide vive, e o perfil de anticorpos evoluiu na direção pretendida pelo desenho da terapia, sem que o relatório alegasse uma perda total da proteção contra a varicela ou o tétano.

Libertação temporária de citocinas, sem eventos neurológicos graves

A segurança neste primeiro grupo é expressa em duas cláusulas. Os pacientes tiveram apenas síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada. Não houve eventos neurológicos graves.

A síndrome de libertação de citocinas é uma consequência conhecida da terapia com células CAR T. É a onda inflamatória que pode ocorrer quando as células T modificadas entram em contacto com o seu alvo. No ensaio de Berlim, a síndrome, quando surgiu no relato de segurança, foi temporária e ligeira a moderada. O relatório não descreve um evento grave de libertação de citocinas. Também não descreve eventos neurológicos graves. Ambas as ausências fazem parte da frase sobre segurança, não são apenas contexto.

Ligeira a moderada não significa “nenhuma”. É um grau, e é temporário. Sem eventos neurológicos graves é uma segunda garantia, separada. As CAR T contra o cancro tornaram famosas tanto a libertação de citocinas como a toxicidade neurológica. O primeiro ensaio mundial de terapia com células CAR T anti-CD19 na artrite reumatoide está a ser analisado, em parte, para saber se essas toxicidades surgem com a mesma intensidade quando o alvo são células B autoimunes, em vez de uma neoplasia volumosa. Em seis pessoas, o perfil de segurança publicado é de síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada e ausência de lesão neurológica grave.

O grupo continua a ser de seis. O acompanhamento continua a ser de até um ano. A segurança nesta escala é uma primeira observação, não uma indicação definitiva. A fase dois, que irá acrescentar dez pacientes, é o momento em que começa a formar-se um conjunto de dados de segurança maior. O primeiro conjunto, conforme transmitido pela ScienceDaily a partir da Nature Medicine, é o descrito acima.

Fase dois: mais dez pacientes e uma comparação

A próxima experiência já tem nome. A fase dois irá acrescentar dez pacientes e comparar as CAR T com um medicamento aprovado contra as células B.

Acrescentar dez pacientes não é um número de marketing. É a ampliação de um grupo pioneiro numa doença que começou com seis pessoas. Um desenho comparativo é a outra metade do plano. O controlo, ou pelo menos o comparador, será um medicamento aprovado contra as células B. A escolha é coerente. Se a hipótese é que procurar as células B responsáveis pela doença através de CD19 pode reiniciar a artrite reumatoide, o teste justo não é “CAR T contra nada”. É CAR T contra um medicamento que já atua no eixo das células B e que já possui aprovação regulamentar.

O primeiro ensaio não podia fazer essa comparação. Era o primeiro ensaio desse tipo no mundo, concebido para perguntar se a doença grave e refratária ao tratamento se alteraria após uma única infusão. Alterou-se. A atividade da doença diminuiu nos seis. Três pessoas permaneceram em remissão sem medicação durante um acompanhamento de até um ano. Uma pessoa saiu desse estado após um período inicial sem medicação. Esses resultados justificam uma segunda fase. Não a substituem.

A fase dois irá, portanto, fazer duas coisas que o primeiro estudo não podia fazer: aumentar a população tratada em dez pessoas e colocar a terapia com células CAR T anti-CD19 na mesma página que um medicamento aprovado contra as células B. Até essa comparação existir, o resultado de Berlim é um sinal, não uma classificação.

Apoio sem autoria do desenho ou da análise

A Kyverna apoiou o estudo, mas não o concebeu nem o analisou. Essa frase faz parte do registo, não é uma nota de rodapé a ignorar. O desenho científico e a análise pertencem aos investigadores da Charité, em Berlim. O papel da empresa, conforme relatado, é o apoio. O artigo foi publicado na Nature Medicine, com data de 29 de agosto. A notícia é da ScienceDaily. A cláusula de independência é explícita: apoio, não desenho, não análise.

Num campo em que os produtos CAR T são simultaneamente objetos comerciais e ferramentas académicas, esta separação é importante. Os leitores podem saber que a Kyverna esteve envolvida e, ao mesmo tempo, saber quem terá concebido o ensaio e quem terá feito a análise. O grupo da Charité, em Berlim, testou a terapia com células CAR T anti-CD19 nos seis pacientes. A Kyverna apoiou esse trabalho. O desenho e a análise não foram da empresa.

O que um ensaio inicial com seis pessoas pode e não pode dizer

Reunamos as peças num único lugar, sem acrescentar um único número. Investigadores da Charité, em Berlim, conduziram o primeiro ensaio mundial de terapia com células CAR T anti-CD19 em pessoas com artrite reumatoide grave e refratária ao tratamento. A ScienceDaily noticiou o artigo da Nature Medicine datado de 29 de agosto. Os pacientes eram três mulheres e três homens, com idades entre 31 e 69 anos, que tinham falhado até oito terapias direcionadas ou biológicas ao longo de uma década. Os médicos recolheram as células T de cada paciente, modificaram-nas para procurarem o marcador CD19 nas células B responsáveis pela doença, administraram quimioterapia preparatória breve e fizeram uma única infusão.

A atividade da doença diminuiu nos seis. Durante um acompanhamento de até um ano, três permaneceram em remissão sem medicação. As células modificadas chegaram às células B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no tecido articular. Os autoanticorpos diminuíram. Os anticorpos vacinais contra a varicela e o tétano permaneceram. A doença de um paciente regressou após um período inicial sem medicação. A segurança foi de apenas síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada, sem eventos neurológicos graves. A fase dois irá acrescentar dez pacientes e comparar as CAR T com um medicamento aprovado contra as células B. A Kyverna apoiou o estudo, mas não o concebeu nem o analisou.

Esse é todo o esqueleto factual. Uma terapia contra o cancro, dirigida ao CD19, colocou a artrite reumatoide refratária ao tratamento em remissão sem medicação em três de seis pessoas durante até um ano, após uma infusão, com um perfil de segurança que, neste primeiro grupo, se limitou a síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada. As articulações, a medula e os gânglios foram alcançados. Os autoanticorpos diminuíram. Os anticorpos contra a varicela e o tétano permaneceram. Uma remissão não durou. Mais dez pacientes e uma comparação direta com um medicamento aprovado contra as células B são o próximo teste.

O título resulta naturalmente desses factos e deve ser lido como um relato, não como uma promessa. A CAR-T contra o cancro pôs a artrite em remissão — neste primeiro ensaio mundial de Berlim, em seis pessoas, em algumas delas sem medicação, durante até um ano, com as ressalvas que o artigo de 29 de agosto já inclui. A comparação maior ainda não foi realizada. A primeira comparação está agora no calendário.