علاج CAR-T للسرطان يُدخل التهاب المفاصل في حالة هدوء

اختبر باحثو شاريتيه في برلين علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19 لدى ستة أشخاص مصابين بـ التهاب مفاصل روماتويدي شديد مقاوم للعلاج، في أول تجربة من نوعها عالميًا، وفقًا لما أوردته ScienceDaily عن ورقة في Nature Medicine مؤرخة في 29 أغسطس. لا يقدم هذا العمل حبة يومية جديدة. بل يأخذ علاجًا بالخلايا الحية صُمم لـ السرطان ويسأل ما إذا كان الهجوم نفسه على خلايا B الموسومة بـ CD19 يمكن أن يهدئ مرضًا مفصليًا كان قد تجاوز بالفعل ما يصل إلى ثمانية علاجات موجّهة أو بيولوجية على مدى عقد.

النتيجة الأولى صغيرة وقصيرة ونظيفة على نحو غير معتاد بالنسبة إلى دراسة أولى لمرض ما. انخفض نشاط المرض لدى المرضى الستة جميعًا. وخلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى، ظل ثلاثة منهم في حالة هدوء للمرض من دون أدوية. وصلت الخلايا المعدلة إلى خلايا B في نخاع العظم والعقد اللمفاوية وأنسجة المفاصل. انخفضت الأجسام المضادة الذاتية. أما الأجسام المضادة للقاحي جدري الماء والكزاز فبقيت. وفي هذه المجموعة الأولى، اقتصرت السلامة على متلازمة إطلاق السيتوكينات المؤقتة الخفيفة إلى المتوسطة. ولم تحدث أي أحداث عصبية شديدة. عاد مرض أحد المرضى بعد فترة أولية من الهدوء من دون أدوية. وستقوم المرحلة الثانية بـ إضافة عشرة مرضى ومقارنة علاج CAR T بدواء معتمد يستهدف خلايا B. وقد دعمت Kyverna الدراسة لكنها لم تصممها أو تحللها.

هذه هي الحقائق التي تضعها ورقة Nature Medicine، كما نقلتها ScienceDaily في 29 أغسطس، على الطاولة. وتبقى بقية هذه الرواية ضمنها: من عولج، وكيف جرى إعداد التسريب الواحد، وإلى أين ذهبت الخلايا المهندسة، وما الذي ثبت وما الذي لم يثبت، ولماذا تتمثل الخطوة التالية في تجربة أكبر ومقارنة، لا في الادعاء بأن التهاب المفاصل قد حُل.

أول تجربة، ستة مرضى، مدينة واحدة

المحققون هم باحثو شاريتيه في برلين. والمرض هو التهاب المفاصل الروماتويدي الذي يتسم بأنه شديد ومقاوم للعلاج. والتدخل هو علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19. وتتكون المجموعة من ستة أشخاص. أما الورقة التي تحمل النتيجة فنشرت في Nature Medicine ومؤرخة في 29 أغسطس. وScienceDaily هي الجهة التي عرضت التجربة على الجمهور العام.

إن عبارة أول تجربة من نوعها عالميًا دقيقة. فهي لا تعني أن هذه هي المرة الأولى التي يُعطى فيها CAR T لإنسان على الإطلاق. ولا تعني أنها المرة الأولى التي استُخدم فيها CD19 هدفًا. بل تعني أنها أول تجربة لهذا العلاج بالخلايا CAR T من فئة علاجات السرطان لدى أشخاص مصابين بـ التهاب مفاصل روماتويدي شديد مقاوم للعلاج. الجِدة هنا في المرض، لا في المستقبل. فعلامة CD19 نفسها التي يستخدمها علم الأورام للعثور على خلايا السلالة B الخبيثة تُستخدم هنا للعثور على خلايا B المسببة للمرض في التهاب المفاصل الروماتويدي.

ستة هو رقم تجربة على البشر لأول مرة، وليس رقمًا سكانيًا. يمكن لتجربة بهذا الحجم أن تُظهر ما إذا كان نشاط المرض يتغير، وما إذا كان التسريب الواحد ممكنًا، وما إذا كانت الخلايا المهندسة تصل إلى الأنسجة المهمة، وما إذا كانت صورة السلامة المبكرة مقبولة. لكنها لا تستطيع حسم مدى استمرار الهدوء من دون أدوية، أو كيفية مقارنة CAR T بـ دواء معتمد يستهدف خلايا B. وهذه المقارنة هي مهمة المرحلة الثانية.

ثلاث نساء وثلاثة رجال، وعقد من الأدوية الفاشلة

كان المرضى الستة ثلاث نساء وثلاثة رجال. وتراوحت أعمارهم بين 31 و69 عامًا. وهذا النطاق مهم لأن التهاب المفاصل الروماتويدي ليس مرضًا يصيب أكبر المرضى سنًا في العيادة وحدهم. فقد يصل شخص في 31 من العمر وآخر في 69 إلى الجدار المقاوم نفسه بعد فشل عدد كافٍ من الأدوية. وفي هذه المجموعة، بُني ذلك الجدار على مدى عقد، ومن علاجات موجّهة أو بيولوجية. وقد فشلت لدى بعض المرضى ما يصل إلى ثمانية من هذه العلاجات.

إن وصف مقاوم للعلاج ليس نعتًا عابرًا. فهو يعني أن المرض مرّ بالفعل بأدوات العلاج الحديثة. والعلاجات الموجّهة والبيولوجية هي الأدوية التي يلجأ إليها اختصاصيو الروماتيزم عندما لا يكفي تثبيط المناعة الأقدم والأوسع نطاقًا. إن فشل ما يصل إلى ثمانية منها على مدى عقد هو سيرة سريرية، وليس مجرد سنة سيئة. لم يسجل فريق شاريتيه أشخاصًا لم يتلقوا علاجًا من قبل، بل سجل أشخاصًا نفد سُلّم الخيارات المتاحة لهم بالفعل.

التقسيم حسب الجنس متساوٍ: ثلاث نساء وثلاثة رجال. والمدى العمري واسع: 31 إلى 69 عامًا. وهاتان هما المعلومتان الديموغرافيتان الوحيدتان اللتان يوردهما التقرير. ولا يوجد تفصيل آخر في الرواية التي نقلتها ScienceDaily عن Nature Medicine. والمعروف أن كل واحد من الستة كان مصابًا بـ التهاب مفاصل روماتويدي شديد مقاوم للعلاج، وأن الجملة التالية في مسار علاجهم لم تكن دواءً بيولوجيًا تقليديًا آخر، بل تسريبًا واحدًا من خلايا T الخاصة بهم، أُعيدت هندستها لمهاجمة CD19.

الجمع والهندسة والتحضير والتسريب مرة واحدة

الإجراء سلسلة من الخطوات، وليس زجاجة توضع على منضدة ليلية. فقد جمع الأطباء خلايا T من كل مريض. ثم هندسوها لمهاجمة علامة CD19 على خلايا B المسببة للمرض. وبعد ذلك تلقى المرضى علاجًا كيميائيًا تمهيديًا قصيرًا. ثم جاء تسريب واحد.

لكل خطوة وظيفة. فالجمع يجعل المنتج ذاتيًا: إذ إن خلايا T التي سيجري تسريبها هي خلايا المريض نفسه، وليست خلايا متبرع. والهندسة هي ما يحول خلايا T إلى خلايا CAR T. والمستقبل المستضدي الخيمري هو «CAR». وهو التعليمات التي تخبر الخلية بالعثور على CD19، أي العلامة السطحية الموجودة على خلايا B المسببة للمرض في هذا النوع من التهاب المفاصل. أما العلاج الكيميائي التمهيدي فهو قصير في هذا البروتوكول، ويتمثل دوره في إخلاء مساحة كي يتمكن المنتج الداخل من التوسع. والتسريب نفسه واحد. ولا يوجد في التجربة، بحسب ما أُبلغ عنه، جدول علاجي للمداومة. فهناك إعطاء واحد للدواء الحي.

ذلك التسريب الواحد هو محور القصة كلها. فعلاج CAR T للسرطان مشهور ومثير للمخاوف لأنه ليس دورة من الأقراص، بل منتج خلوي يُعطى مرة واحدة. واستخدمت مجموعة برلين المنطق نفسه في التهاب المفاصل الروماتويدي: جمع الخلايا، وهندستها لاستهداف CD19، وإعطاء علاج كيميائي تمهيدي قصير، ثم التسريب مرة واحدة. وبعد ذلك مراقبة نشاط المرض، والأجسام المضادة الذاتية، والأجسام المضادة للقاحات، والأنسجة، والسلامة.

لا تضيف رواية Nature Medicine، كما أبلغت عنها ScienceDaily، جرعات إضافية أو عمليات تسريب داعمة أو منتجًا ثانيًا. فالعلاج قيد الاختبار هو علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19، وقد أُعطي في تسريب واحد بعد علاج كيميائي تمهيدي قصير، وصُنع من خلايا T الخاصة بكل مريض.

لماذا CD19، وما الهدف من هذا الهجوم؟

CD19 هي العلامة. والفريسة هي خلايا B المسببة للمرض. التهاب المفاصل الروماتويدي ليس مجرد قصة مفاصل متورمة، بل قصة جهاز مناعي تعلم الدرس الخطأ، وتعد خلايا B جزءًا من هذا الدرس. فهي قد تعرض المستضد، وتحافظ على الالتهاب، وتنتج الأجسام المضادة الذاتية. والعلاج الذي يهاجم CD19 هو علاج يستهدف ذلك الجزء من خلايا B بدلًا من استهداف الألم وحده.

لم يخترع باحثو شاريتيه علامة جديدة لهذه التجربة. فقد استخدموا CD19، وهو الهدف نفسه الذي يستخدمه العلاج بالخلايا CAR T بالفعل في سرطانات خلايا B. والجملة المهمة هي التي تربط المستقبل بالمرض: فقد جرى هندسة خلايا T لمهاجمة علامة CD19 على خلايا B المسببة للمرض. والهندسة هنا هي نقل أداة من عالم السرطان إلى بيئة مناعية ذاتية. أما أول تجربة من نوعها عالميًا فهي أول مرة يُختبر فيها هذا النقل، في تجربة رسمية، لدى أشخاص مصابين بـ التهاب مفاصل روماتويدي شديد مقاوم للعلاج.

لو لم تغادر الخلايا المعدلة مجرى الدم قط، لكانت القصة ناقصة. لكنها لم تبقَ فيه. إذ يقول التقرير إن الخلايا المعدلة وصلت إلى خلايا B في نخاع العظم والعقد اللمفاوية وأنسجة المفاصل. وهذه المواقع الثلاثة ليست للزينة. فنخاع العظم هو المكان الذي تتولد فيه خلايا السلالة B وتستمر فيه بعض هذه الخلايا. والعقد اللمفاوية هي المكان الذي تُنظَّم فيه حوارات المناعة. أما أنسجة المفاصل فهي المكان الذي يسبب فيه التهاب المفاصل الروماتويدي أضراره الظاهرة. إن منتج CD19 CAR T الذي يصل إلى المواقع الثلاثة وجد جغرافيا المرض، لا مجرد وريد ملائم.

انخفض نشاط المرض لدى المرضى الستة جميعًا

بعد التسريب الواحد، انخفض نشاط المرض لدى المرضى الستة جميعًا. وهذه هي النتيجة السريرية الرئيسية، وهي نتيجة موحدة داخل مجموعة صغيرة جدًا. فقد تحرك كل مريض في الاتجاه نفسه. وما تزال التجربة أول تجربة من نوعها عالميًا، وما تزال تضم ستة أشخاص فقط، وما تزال فترة المتابعة سنة واحدة كحد أقصى. إن التحسن الموحد لدى ستة أشخاص ليس ضمانًا للستين التاليين، لكنه مع ذلك سبب وجود الورقة.

إن الهدوء من دون أدوية ادعاء أقوى من مجرد انخفاض نشاط المرض. وخلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى، ظل ثلاثة منهم في حالة هدوء للمرض من دون أدوية. أي إن نصف المجموعة لم يتحسن فحسب، بل ظل بعيدًا عن الأدوية التي طبعت العقد السابق من حياتهم. أما النصف الآخر فلا يوصف بأنه فشل موحد، إذ إن نشاط المرض انخفض لدى المرضى الستة جميعًا. والتمييز هنا بين التحسن والهدوء المستمر من دون دواء.

عاد مرض أحد المرضى بعد فترة أولية من الهدوء من دون أدوية. وتأتي هذه الجملة إلى جانب المرضى الثلاثة الذين ظلوا في حالة هدوء من دون أدوية، فتمنع قراءة النتيجة على أنها علاج شافٍ للجميع. حدث الهدوء. واستمر الهدوء لدى ثلاثة أشخاص خلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى. كما انتهى الهدوء لدى شخص واحد بعد أن تحقق بالفعل من دون دواء. وتضم التجربة الأولى النتيجتين معًا.

لا يقدم التقرير تفصيلًا لكل مريض بحسب الفئة العمرية، 31 إلى 69 عامًا، أو الجنس، ثلاث نساء وثلاثة رجال. والحقائق المتاحة هي حقائق المجموعة. ستة تلقوا العلاج، وستة تحسنوا، وثلاثة ظلوا في حالة هدوء من دون أدوية خلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى. وانتكس أحدهم بعد فترة أولية من الهدوء من دون أدوية. هذه هي الأرقام، ولا توجد أرقام أخرى ينبغي اختراعها.

انخفضت الأجسام المضادة الذاتية، ولم تنخفض الأجسام المضادة للقاحات

تأتي نتيجتان تتعلقان بالأجسام المضادة معًا، وينبغي ألا تُختزلا في نتيجة واحدة. انخفضت الأجسام المضادة الذاتية، بينما الأجسام المضادة للقاحي جدري الماء والكزاز بقيت.

الأجسام المضادة الذاتية هي البصمة المصلية لجهاز مناعي أخطأ في توجيه نيرانه. وهي في التهاب المفاصل الروماتويدي جزء من المرض، وليست تفصيلًا ثانويًا. وإن انخفاضها بعد علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19 يتفق مع هجوم وصل إلى خلايا B المسببة للمرض. ومع ذلك، لم يمحُ المنتج نفسه، لدى المرضى أنفسهم، الذاكرة الوقائية التي يذكرها التقرير تحديدًا. فقد بقيت الأجسام المضادة لـجدري الماء والكزاز.

وهذا الاقتران هو التفصيل المناعي الدقيق في ورقة 29 أغسطس. فاستنزاف جزء خلايا B الذي يقود التهاب المفاصل لا يساوي، في هذه البيانات الأولى، محو الحماية الناجمة عن اللقاحات ضد ممرضين محددين بالاسم. ولا يوسع التقرير قائمة اللقاحات لتتجاوز جدري الماء والكزاز. كما لا يقدم عيارات أو نسبًا مئوية أو لقاحًا ثالثًا. وما يقدمه هو التباين: انخفاض الأجسام المضادة المرتبطة بالمرض، وبقاء هذين النوعين من الأجسام المضادة للقاحات.

وتأتي نتائج الأنسجة إلى جانب النتائج المصلية. فقد وصلت الخلايا المعدلة إلى خلايا B في نخاع العظم والعقد اللمفاوية وأنسجة المفاصل. والأجسام المضادة الذاتية إشارة دموية ومرضية، أما الأنسجة الثلاثة فهي إشارة تشريحية. وتقول النتائج مجتمعة إن التسريب الواحد لم يبقَ فكرة مختبرية. فقد وجدت خلايا T المهندسة الخلايا الموسومة بـ CD19 حيث يعيش التهاب المفاصل الروماتويدي، وتحرك نمط الأجسام المضادة في الاتجاه المقصود من التصميم، من دون أن يزعم التقرير فقدانًا كاملًا للحماية من جدري الماء أو الكزاز.

إطلاق السيتوكينات المؤقت، ومن دون أحداث عصبية شديدة

وردت السلامة في هذه المجموعة الأولى في عبارتين. فقد عانى المرضى فقط من متلازمة إطلاق السيتوكينات المؤقتة الخفيفة إلى المتوسطة. ولم تحدث أي أحداث عصبية شديدة.

متلازمة إطلاق السيتوكينات رفيق معروف لـالعلاج بالخلايا CAR T. وهي الاندفاعة الالتهابية التي قد تحدث عندما ترتبط خلايا T المهندسة بهدفها. وفي تجربة برلين، كانت المتلازمة، حين ظهرت في عرض السلامة، مؤقتة وخفيفة إلى متوسطة. ولا يصف التقرير حدثًا شديدًا لإطلاق السيتوكينات، كما لا يصف أحداثًا عصبية شديدة. وكلا الغيابين جزء من جملة السلامة، وليس مجرد خلفية.

إن وصف خفيف إلى متوسط لا يعني «لا شيء»، بل هو درجة، كما أنه مؤقت. أما عدم حدوث أحداث عصبية شديدة فهو طمأنة ثانية منفصلة. وقد جعل علاج CAR T للسرطان كلاً من إطلاق السيتوكينات والسمية العصبية معروفين على نطاق واسع. ويجري النظر إلى أول تجربة لالتهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19، جزئيًا، لمعرفة ما إذا كانت هذه السميات تظهر بالحدة نفسها عندما يكون الهدف خلايا B ذاتية المناعة بدلًا من ورم كبير. وفي ستة أشخاص، تتمثل صورة السلامة المنشورة في متلازمة إطلاق السيتوكينات المؤقتة الخفيفة إلى المتوسطة، من دون إصابة عصبية شديدة.

ولا تزال المجموعة تضم ستة أشخاص، ولا تزال المتابعة سنة واحدة كحد أقصى. والسلامة بهذا الحجم نظرة أولى، وليست تصنيفًا نهائيًا. أما المرحلة الثانية، التي ستقوم بـإضافة عشرة مرضى، فهي المكان الذي يبدأ فيه تكوين ملف سلامة أكبر. والملف الأول، كما نقلته ScienceDaily عن Nature Medicine، هو المذكور أعلاه.

المرحلة الثانية: عشرة مرضى إضافيين ومقارنة

لقد سُميت التجربة التالية بالفعل. وستقوم المرحلة الثانية بـإضافة عشرة مرضى ومقارنة علاج CAR T بدواء معتمد يستهدف خلايا B.

إن إضافة عشرة مرضى ليست رقمًا تسويقيًا مستديرًا، بل هي توسيع لمجموعة أولى لمرض ما بدأت بـستة. والتصميم المقارن هو النصف الآخر من الخطة. فالمقارنة، أو على الأقل العلاج المقارن، هي دواء معتمد يستهدف خلايا B. وهذا الاختيار منطقي. فإذا كانت الفرضية أن مهاجمة خلايا B المسببة للمرض عبر CD19 يمكن أن تعيد ضبط التهاب المفاصل الروماتويدي، فإن الاختبار العادل ليس «CAR T مقابل لا شيء»، بل CAR T مقابل دواء يستهدف بالفعل محور خلايا B ويحمل أصلًا اعتمادًا تنظيميًا.

لم يكن بإمكان التجربة الأولى إجراء هذه المقارنة. فقد كانت أول تجربة من نوعها عالميًا، وصُممت للسؤال عما إذا كان المرض الشديد المقاوم للعلاج سيتغير أصلًا بعد تسريب واحد. وقد تغير. انخفض نشاط المرض لدى المرضى الستة جميعًا. وظل ثلاثة أشخاص في حالة هدوء من دون أدوية خلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى. وغادر شخص واحد تلك الحالة بعد فترة أولية من الهدوء من دون أدوية. وهذه النتائج تبرر مرحلة ثانية، لكنها لا تحل محلها.

لذلك ستفعل المرحلة الثانية أمرين لم تستطع الدراسة الأولى فعلهما: توسيع عدد المرضى المعالَجين بـعشرة، ووضع علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19 في الصفحة نفسها مع دواء معتمد يستهدف خلايا B. وإلى أن توجد هذه المقارنة، تظل نتيجة برلين إشارة، لا ترتيبًا تفضيليًا.

دعم من دون المشاركة في التأليف أو التحليل

لقد دعمت Kyverna الدراسة لكنها لم تصممها أو تحللها. وهذه الجملة جزء من السجل، وليست هامشًا يمكن تخطيه. فالتصميم العلمي والتحليل يعودان إلى باحثي شاريتيه في برلين. ويتمثل دور الشركة، بحسب ما أُبلغ عنه، في الدعم. والورقة هي ورقة في Nature Medicine مؤرخة في 29 أغسطس، أما الرواية الإخبارية فهي من ScienceDaily. وشرط الاستقلال واضح: دعم، لا تصميم ولا تحليل.

في مجال تكون فيه منتجات CAR T أشياء تجارية بقدر ما هي أدوات أكاديمية، يكتسب هذا الفصل أهمية. إذ يمكن للقراء أن يعرفوا أن Kyverna كانت مشاركة، وأن يعرفوا في الوقت نفسه من قيل إنه صمم التجربة ومن قيل إنه حللها. وقد اختبرت مجموعة شاريتيه في برلين علاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19 لدى المرضى الستة. ودعمت Kyverna هذا العمل، لكن تصميمه وتحليله لم يكونا من الشركة.

ما الذي تستطيع تجربة أولى على ستة أشخاص قوله وما الذي لا تستطيع قوله؟

لنعُد بالمكونات إلى مكان واحد، من دون إضافة رقم واحد. أجرى باحثو شاريتيه في برلين أول تجربة من نوعها عالميًا لـعلاج خلايا CAR T المستهدِف لـ CD19 لدى أشخاص مصابين بـالتهاب مفاصل روماتويدي شديد مقاوم للعلاج. وأوردت ScienceDaily ورقة Nature Medicine المؤرخة في 29 أغسطس. وكان المرضى ثلاث نساء وثلاثة رجال، تراوحت أعمارهم بين 31 و69 عامًا، وقد فشلت لديهم ما يصل إلى ثمانية علاجات موجّهة أو بيولوجية على مدى عقد. وقد جمع الأطباء خلايا T من كل مريض، وهندسوها لمهاجمة علامة CD19 على خلايا B المسببة للمرض، وأعطوا علاجًا كيميائيًا تمهيديًا قصيرًا، ثم أجروا تسريبًا واحدًا.

انخفض نشاط المرض لدى المرضى الستة جميعًا. وخلال متابعة بلغت سنة واحدة كحد أقصى، ظل ثلاثة منهم في حالة هدوء للمرض من دون أدوية. ووصلت الخلايا المعدلة إلى خلايا B في نخاع العظم والعقد اللمفاوية وأنسجة المفاصل. وانخفضت الأجسام المضادة الذاتية. أما الأجسام المضادة للقاحي جدري الماء والكزاز فبقيت. وعاد مرض أحد المرضى بعد فترة أولية من الهدوء من دون أدوية. وكانت السلامة مقتصرة على متلازمة إطلاق السيتوكينات المؤقتة الخفيفة إلى المتوسطة، مع عدم حدوث أي أحداث عصبية شديدة. وستقوم المرحلة الثانية بـإضافة عشرة مرضى ومقارنة علاج CAR T بدواء معتمد يستهدف خلايا B. وقد دعمت Kyverna الدراسة لكنها لم تصممها أو تحللها.

هذا هو الهيكل الواقعي الكامل. فقد أدخل علاج للسرطان، يستهدف CD19، التهاب المفاصل الروماتويدي المقاوم للعلاج في حالة هدوء من دون أدوية لدى ثلاثة من أصل ستة أشخاص لمدة سنة واحدة كحد أقصى، بعد تسريب واحد، مع صورة سلامة توقفت، في هذه المجموعة الأولى، عند متلازمة إطلاق السيتوكينات المؤقتة الخفيفة إلى المتوسطة. ووصل العلاج إلى المفاصل والنخاع والعقد. وانخفضت الأجسام المضادة الذاتية. وبقيت الأجسام المضادة لـجدري الماء والكزاز. ولم يستمر أحد حالات الهدوء. أما عشرة مرضى إضافيين، ومقارنة مباشرة مع دواء معتمد يستهدف خلايا B، فهما الاختبار التالي.

العنوان يكتب نفسه انطلاقًا من هذه الحقائق، وينبغي قراءته بوصفه تقريرًا لا وعدًا. فقد أدخل Cancer CAR-T التهاب المفاصل في حالة هدوء — في تجربة برلين الأولى من نوعها عالميًا، لدى ستة أشخاص، وبعضهم من دون أدوية، لمدة سنة واحدة كحد أقصى، مع التحفظات التي تتضمنها ورقة 29 أغسطس بالفعل. ولم تُجرَ المقارنة الأكبر بعد. أما المقارنة الأولى فقد أُدرجت الآن على جدول الأعمال.