I ricercatori della Charité di Berlino hanno testato la terapia con cellule CAR T anti-CD19 in sei persone affette da artrite reumatoide grave e refrattaria ai trattamenti, nel primo studio mondiale di questo tipo, riferisce ScienceDaily a partire da un articolo di Nature Medicine datato 29 agosto. Il lavoro non introduce una nuova pillola quotidiana. Prende un trattamento a base di cellule vive, sviluppato per il cancro, e chiede se lo stesso meccanismo di ricerca delle cellule B contrassegnate da CD19 possa calmare una malattia articolare che aveva già resistito a fino a otto terapie mirate o biologiche nell’arco di un decennio.

Il primo risultato è esiguo, breve e insolitamente netto per uno studio iniziale su una malattia. L’attività della malattia è diminuita in tutti e sei i pazienti. Durante un follow-up durato fino a un anno, tre sono rimasti in remissione senza farmaci. Le cellule modificate hanno raggiunto le cellule B nel midollo osseo, nei linfonodi e nel tessuto articolare. Gli autoanticorpi sono diminuiti. Gli anticorpi vaccinali contro varicella e tetano sono rimasti. La sicurezza, in questa prima coorte, si è limitata a una sindrome da rilascio di citochine temporanea, di grado lieve o moderato. Non si sono verificati eventi neurologici gravi. La malattia di un paziente è tornata dopo un primo periodo senza farmaci. La fase due aggiungerà dieci pazienti e confronterà la CAR-T con un farmaco approvato diretto contro le cellule B. Kyverna ha sostenuto lo studio, ma non lo ha progettato né analizzato.

Questi sono i fatti che l’articolo di Nature Medicine, riferito da ScienceDaily il 29 agosto, mette sul tavolo. Il resto di questo resoconto rimane al loro interno: chi è stato trattato, come è stata preparata la singola infusione, dove sono arrivate le cellule modificate, che cosa ha retto e che cosa no, e perché il passo successivo è uno studio più ampio e comparativo, anziché la dichiarazione che l’artrite sia stata risolta.

Un primo studio, sei pazienti, una città

Gli sperimentatori sono ricercatori della Charité di Berlino. La malattia è l’artrite reumatoide, sia grave sia refrattaria ai trattamenti. L’intervento è la terapia con cellule CAR T anti-CD19. La coorte è composta da sei persone. L’articolo che presenta il risultato è stato pubblicato su Nature Medicine ed è datato 29 agosto. ScienceDaily è la testata che ha portato lo studio davanti a un pubblico generale.

Primo studio mondiale di questo tipo è un’espressione precisa. Non significa che sia la prima volta in assoluto che qualcuno somministra cellule CAR T a un essere umano. Non significa che sia la prima volta che viene usato CD19 come bersaglio. Significa che è il primo studio di questa terapia con cellule CAR T, appartenente alla classe dei trattamenti oncologici, in persone con artrite reumatoide grave e refrattaria ai trattamenti. La novità riguarda la malattia, non il recettore. Lo stesso marcatore CD19 che in oncologia viene usato per trovare le cellule maligne della linea B viene qui utilizzato per trovare le cellule B responsabili della malattia nell’artrite reumatoide.

Sei è un numero da primo studio sull’uomo, non un numero rappresentativo di una popolazione. Uno studio di queste dimensioni può mostrare se l’attività della malattia cambia, se una singola infusione è fattibile, se le cellule modificate raggiungono i tessuti rilevanti e se il quadro iniziale di sicurezza è tollerabile. Non può stabilire quanto spesso durerà la remissione senza farmaci, né come la CAR-T si confronterà con un farmaco approvato diretto contro le cellule B. Questo confronto è il compito assegnato alla fase due.

Tre donne, tre uomini, un decennio di farmaci falliti

I sei pazienti erano tre donne e tre uomini. La loro età variava da 31 a 69 anni. Questo intervallo conta perché l’artrite reumatoide non è soltanto una malattia dei pazienti più anziani in una clinica. Una persona di 31 anni e una di 69 possono entrambe arrivare allo stesso muro di refrattarietà dopo aver fallito abbastanza farmaci. In questa coorte, quel muro è stato costruito nell’arco di un decennio e con terapie mirate o biologiche. Alcuni pazienti avevano fallito fino a otto di questi trattamenti.

Refrattaria ai trattamenti non è un aggettivo casuale. Significa che la malattia era già passata attraverso l’arsenale terapeutico moderno. Le terapie mirate e biologiche sono i farmaci a cui la reumatologia ricorre quando la più vecchia e ampia immunosoppressione non basta. Fallire fino a otto di questi farmaci nell’arco di un decennio è una biografia clinica, non un singolo anno negativo. Il team della Charité non ha arruolato persone mai trattate. Ha arruolato persone per le quali la scala esistente aveva già esaurito i gradini.

La distribuzione per sesso è equilibrata: tre donne e tre uomini. L’intervallo di età è ampio: 31-69 anni. Questi due fatti costituiscono l’intero ritratto demografico fornito dal resoconto di ScienceDaily tratto da Nature Medicine. Ciò che sappiamo è che tutti e sei avevano artrite reumatoide grave e refrattaria ai trattamenti e che il passo successivo nella loro cura non è stato un altro biologico convenzionale. È stata una singola infusione delle loro stesse cellule T, riscritte per colpire CD19.

Raccogliere, modificare, preparare, infondere una volta

La procedura è una sequenza, non una bottiglia sul comodino. I medici hanno raccolto le cellule T di ciascun paziente. Le hanno modificate per colpire il marcatore CD19 sulle cellule B responsabili della malattia. I pazienti hanno poi ricevuto una breve chemioterapia preparatoria. Dopo è arrivata una singola infusione.

Ogni passaggio ha una funzione. La raccolta rende il prodotto autologo: le cellule T che saranno infuse appartengono al paziente, non a un donatore. La modifica è ciò che trasforma quelle cellule T in cellule CAR T. Il recettore chimerico per l’antigene è il «CAR». È l’istruzione che dice alla cellula di trovare CD19, il marcatore di superficie sulle cellule B responsabili della malattia in questa forma di artrite. La chemioterapia preparatoria è breve in questo protocollo. Il suo ruolo è liberare spazio affinché il prodotto infuso possa espandersi. L’infusione è singola. Nel trial, per come è stato riferito, non è previsto alcun programma di mantenimento. C’è una sola somministrazione del farmaco vivente.

Quella singola infusione è il fulcro dell’intera storia. La CAR-T oncologica è famosa, e temuta, perché non è un ciclo di compresse. È un prodotto cellulare somministrato una sola volta. Il gruppo di Berlino ha applicato la stessa logica all’artrite reumatoide. Raccogliere. Modificare per CD19. Somministrare una breve chemioterapia preparatoria. Infondere una volta. Poi osservare l’attività della malattia, gli autoanticorpi, gli anticorpi vaccinali, i tessuti e la sicurezza.

Nulla nel resoconto di Nature Medicine, riferito da ScienceDaily, aggiunge dosi extra, infusioni di richiamo o un secondo prodotto. La terapia in esame è la terapia con cellule CAR T anti-CD19, somministrata come singola infusione dopo una breve chemioterapia preparatoria, costruita a partire dalle cellule T di ciascun paziente.

Perché CD19 e qual è il bersaglio

CD19 è il marcatore. Le prede sono le cellule B responsabili della malattia. L’artrite reumatoide non è soltanto una storia di articolazioni gonfie. È la storia di un sistema immunitario che ha imparato la lezione sbagliata, e le cellule B fanno parte di quella lezione. Possono presentare l’antigene. Possono mantenere l’infiammazione. Possono produrre autoanticorpi. Una terapia che colpisce CD19 agisce su quel compartimento di cellule B, invece di intervenire soltanto sul dolore.

I ricercatori della Charité non hanno inventato un nuovo marcatore per questo studio. Hanno utilizzato CD19, lo stesso bersaglio già usato dalla terapia con cellule CAR T nei tumori delle cellule B. La frase importante è quella che accoppia il recettore alla malattia: le cellule T sono state modificate per colpire il marcatore CD19 sulle cellule B responsabili della malattia. La modifica consiste nel trasferimento di uno strumento oncologico in un contesto autoimmune. Il primo studio mondiale di questo tipo è la prima volta in cui questo trasferimento è stato testato, in uno studio formale, nell’artrite reumatoide grave e refrattaria ai trattamenti.

Se le cellule modificate non avessero mai lasciato il circolo sanguigno, la storia sarebbe incompleta. Non sono rimaste ferme. Il resoconto dice che le cellule modificate hanno raggiunto le cellule B nel midollo osseo, nei linfonodi e nel tessuto articolare. Questi tre siti non sono decorativi. Il midollo osseo è il luogo in cui vengono generate le cellule della linea B e in cui alcune di esse persistono. I linfonodi sono il luogo in cui vengono organizzate le conversazioni immunitarie. Il tessuto articolare è il luogo in cui l’artrite reumatoide produce il danno visibile. Un prodotto CAR T anti-CD19 che raggiunge tutti e tre è un prodotto che ha trovato la geografia della malattia, non soltanto una vena conveniente.

L’attività della malattia è diminuita in tutti e sei

Dopo la singola infusione, l’attività della malattia è diminuita in tutti e sei. Questo è il principale risultato clinico, ed è unanime all’interno di una coorte minuscola. Ogni paziente si è mosso nella stessa direzione. Lo studio resta il primo al mondo del suo genere, comprende ancora soltanto sei persone e ha ancora soltanto un follow-up durato fino a un anno. Un cambiamento unanime in sei persone non è una garanzia per le prossime sessanta. È però il motivo per cui l’articolo esiste.

La remissione senza farmaci è un’affermazione più forte della semplice diminuzione dell’attività della malattia. Durante un follow-up durato fino a un anno, tre sono rimasti in remissione senza farmaci. Metà della coorte, in altre parole, non solo è migliorata, ma è rimasta libera dai farmaci che avevano definito il precedente decennio. L’altra metà non viene descritta come un fallimento uniforme. L’attività della malattia è comunque diminuita in tutti e sei. La distinzione è tra miglioramento e una quiete duratura senza farmaci.

La malattia di un paziente è tornata dopo un primo periodo senza farmaci. Questa frase si trova accanto a quella dei tre pazienti rimasti in remissione senza farmaci e impedisce di leggere il risultato come una cura per tutti. La remissione si è verificata. In tre persone è durata durante un follow-up durato fino a un anno. In una persona la remissione è terminata dopo essere stata raggiunta senza farmaci. Il primo studio contiene entrambi gli esiti.

L’intervallo di età, 31-69 anni, e la distribuzione per sesso, tre donne e tre uomini, non vengono suddivisi paziente per paziente nel resoconto. I fatti pubblici riguardano la coorte. Sei trattati. Sei migliorati. Tre sono rimasti in remissione senza farmaci per fino a un anno di follow-up. Uno ha avuto una ricaduta dopo un primo periodo senza farmaci. Questi sono i numeri. Non ce ne sono altri da inventare.

Gli autoanticorpi sono diminuiti. Gli anticorpi vaccinali no.

Due risultati sugli anticorpi compaiono insieme e non devono essere confusi. Gli autoanticorpi sono diminuiti. Gli anticorpi vaccinali contro varicella e tetano sono rimasti.

Gli autoanticorpi sono l’impronta sierologica di un sistema immunitario che ha reagito in modo errato. Nell’artrite reumatoide fanno parte della malattia, non sono un dettaglio secondario. Una loro diminuzione dopo la terapia con cellule CAR T anti-CD19 è coerente con un’azione che ha raggiunto le cellule B responsabili della malattia. Lo stesso prodotto, negli stessi pazienti, non ha cancellato la memoria protettiva che il resoconto sceglie di citare. Gli anticorpi contro varicella e tetano sono rimasti.

Questo abbinamento costituisce la sfumatura immunologica dell’articolo del 29 agosto. Eliminare il compartimento delle cellule B che guida l’artrite non equivale, in questo primo insieme di dati, a cancellare la protezione indotta dai vaccini contro due patogeni nominati. Il resoconto non amplia l’elenco dei vaccini oltre varicella e tetano. Non fornisce titoli anticorpali, percentuali o un terzo vaccino. Fornisce il contrasto: gli anticorpi associati alla malattia sono diminuiti, mentre quei due anticorpi vaccinali sono rimasti.

I risultati sui tessuti si affiancano a quelli sierologici. Le cellule modificate hanno raggiunto le cellule B nel midollo osseo, nei linfonodi e nel tessuto articolare. Gli autoanticorpi sono un segnale ematico e della malattia. I tre tessuti sono un segnale anatomico. Insieme indicano che la singola infusione non è rimasta un’idea di laboratorio. Le cellule T modificate hanno trovato le cellule contrassegnate da CD19 nei luoghi in cui vive l’artrite reumatoide, e il profilo anticorpale si è mosso nella direzione prevista dal progetto, senza che il resoconto affermi una perdita totale della protezione contro varicella o tetano.

Rilascio temporaneo di citochine, nessun evento neurologico grave

La sicurezza in questa prima coorte viene descritta in due clausole. I pazienti hanno avuto soltanto una sindrome da rilascio di citochine temporanea, di grado lieve o moderato. Non si sono verificati eventi neurologici gravi.

La sindrome da rilascio di citochine è una compagna nota della terapia con cellule CAR T. È l’ondata infiammatoria che può seguire quando le cellule T modificate entrano in contatto con il loro bersaglio. Nello studio di Berlino, la sindrome, quando è comparsa nel resoconto sulla sicurezza, è stata temporanea e di grado lieve o moderato. Il resoconto non descrive un evento grave di rilascio di citochine. Non descrive neppure eventi neurologici gravi. Entrambe le assenze fanno parte della frase sulla sicurezza, non sono un elemento di sfondo.

Lieve o moderato non significa «nessuno». È un grado, ed è temporaneo. Nessun evento neurologico grave è una rassicurazione distinta. La CAR-T oncologica ha reso famose sia la sindrome da rilascio di citochine sia la tossicità neurologica. Il primo studio al mondo sull’artrite reumatoide con la terapia con cellule CAR T anti-CD19 viene letto anche per capire se queste tossicità compaiano con la stessa intensità quando il bersaglio sono le cellule B autoimmuni invece di una neoplasia di grandi dimensioni. In sei persone, il quadro di sicurezza pubblicato è una sindrome da rilascio di citochine temporanea, di grado lieve o moderato e nessun danno neurologico grave.

La coorte è ancora di sei persone. Il follow-up è ancora di fino a un anno. La sicurezza a questa scala è un primo sguardo, non un’etichetta definitiva. La fase due, che aggiungerà dieci pazienti, è il punto in cui inizierà a formarsi un dossier di sicurezza più ampio. Il primo dossier, per come è stato riferito da ScienceDaily a partire da Nature Medicine, è quello descritto sopra.

Fase due: altri dieci pazienti e un confronto

Il prossimo esperimento ha già un nome. La fase due aggiungerà dieci pazienti e confronterà la CAR-T con un farmaco approvato diretto contro le cellule B.

Aggiungere dieci pazienti non è un numero di marketing. È l’ampliamento di una coorte iniziale su una malattia che è partita da sei persone. Un disegno comparativo è l’altra metà del piano. Il controllo, o almeno il comparatore, è un farmaco approvato diretto contro le cellule B. La scelta è coerente. Se l’ipotesi è che colpire le cellule B responsabili della malattia attraverso CD19 possa resettare l’artrite reumatoide, il confronto corretto non è «CAR-T contro nulla». È CAR-T contro un medicinale che agisce già sull’asse delle cellule B e possiede già un’identità regolatoria.

Il primo studio non poteva svolgere questo confronto. Era il primo studio mondiale di questo tipo, progettato per chiedere se una malattia grave e refrattaria ai trattamenti potesse cambiare dopo una singola infusione. È cambiata. L’attività della malattia è diminuita in tutti e sei. Tre persone sono rimaste in remissione senza farmaci durante un follow-up durato fino a un anno. Una persona ha lasciato quello stato dopo un primo periodo senza farmaci. Questi risultati giustificano una seconda fase. Non la sostituiscono.

La fase due farà quindi due cose che il primo studio non poteva fare: aumentare di dieci la popolazione trattata e mettere la terapia con cellule CAR T anti-CD19 sulla stessa pagina di un farmaco approvato diretto contro le cellule B. Finché quel confronto non esisterà, il risultato di Berlino sarà un segnale, non una graduatoria.

Sostegno senza paternità del progetto o dell’analisi

Kyverna ha sostenuto lo studio, ma non lo ha progettato né analizzato. Questa frase fa parte del resoconto, non è una nota a piè di pagina da saltare. Il disegno scientifico e l’analisi sono attribuiti ai ricercatori della Charité di Berlino. Il ruolo dell’azienda, secondo quanto riferito, è stato di sostegno. L’articolo è pubblicato su Nature Medicine ed è datato 29 agosto. Il resoconto giornalistico è di ScienceDaily. La clausola sull’indipendenza è esplicita: sostegno, non progettazione, non analisi.

In un campo in cui i prodotti CAR-T sono oggetti commerciali oltre che strumenti accademici, la distinzione conta. I lettori possono sapere che Kyverna è stata coinvolta e al tempo stesso sapere chi avrebbe progettato lo studio e chi lo avrebbe analizzato. Il gruppo della Charité di Berlino ha testato la terapia con cellule CAR T anti-CD19 nei sei pazienti. Kyverna ha sostenuto quel lavoro. Il progetto e l’analisi non erano dell’azienda.

Che cosa può e non può dire uno studio iniziale su sei persone

Rimettiamo insieme i pezzi, senza aggiungere una sola cifra. I ricercatori della Charité di Berlino hanno condotto il primo studio mondiale sulla terapia con cellule CAR T anti-CD19 nell’artrite reumatoide grave e refrattaria ai trattamenti. ScienceDaily ha riferito dell’articolo di Nature Medicine datato 29 agosto. I pazienti erano tre donne e tre uomini, di età compresa tra 31 e 69 anni, che avevano fallito fino a otto terapie mirate o biologiche nell’arco di un decennio. I medici hanno raccolto le cellule T di ciascun paziente, le hanno modificate per colpire il marcatore CD19 sulle cellule B responsabili della malattia, hanno somministrato una breve chemioterapia preparatoria e hanno eseguito una singola infusione.

L’attività della malattia è diminuita in tutti e sei. Durante un follow-up durato fino a un anno, tre sono rimasti in remissione senza farmaci. Le cellule modificate hanno raggiunto le cellule B nel midollo osseo, nei linfonodi e nel tessuto articolare. Gli autoanticorpi sono diminuiti. Gli anticorpi vaccinali contro varicella e tetano sono rimasti. La malattia di un paziente è tornata dopo un primo periodo senza farmaci. La sicurezza ha comportato soltanto una sindrome da rilascio di citochine temporanea, di grado lieve o moderato, con nessun evento neurologico grave. La fase due aggiungerà dieci pazienti e confronterà la CAR-T con un farmaco approvato diretto contro le cellule B. Kyverna ha sostenuto lo studio, ma non lo ha progettato né analizzato.

Questo è l’intero scheletro fattuale. Una terapia contro il cancro, diretta contro CD19, ha portato l’artrite reumatoide refrattaria ai trattamenti in remissione senza farmaci in tre persone su sei per fino a un anno, dopo una sola infusione, con un quadro di sicurezza che, in questo primo gruppo, si è limitato a una sindrome da rilascio di citochine temporanea, di grado lieve o moderato. Sono state raggiunte le articolazioni, il midollo e i linfonodi. Gli autoanticorpi sono diminuiti. Gli anticorpi contro varicella e tetano sono rimasti. Una remissione non è durata. Dieci pazienti in più e un confronto diretto con un farmaco approvato contro le cellule B sono il prossimo test.

Il titolo nasce da questi fatti e dovrebbe essere letto come un resoconto, non come una promessa. La CAR-T contro il cancro ha portato l’artrite in remissione — in questo primo studio mondiale di Berlino, in sei persone, per alcune di loro senza farmaci, per fino a un anno, con le cautele già incluse nell’articolo del 29 agosto. Il confronto più ampio non è ancora stato svolto. Il primo confronto è ora in calendario.