سكر بكتيري يعزّز لقاحاً تجريبياً للسرطان لدى الفئران

استُخدم سكر تنتجه بكتيريا حمض اللاكتيك لبناء لقاح تجريبي للسرطان، ولّد مناعة أقوى مضادة للأورام وحسّن أداء علاج مناعي راسخ لدى الفئران، وفقاً لتقرير نشره Scienmag.

تستخدم المنصة، التي وصفها باحثون في مجلة Materials Today Bio، عديدَ سكاريدٍ خارج الخلية يُسمى EPS233. وقد عُزلت هذه المادة من Lacticaseibacillus paracasei، وهي بكتيريا حمض اللاكتيك، واختيرت من برنامج فحص شمل 20 سكراً بكتيرياً. ووجد الباحثون أن EPS233 يستطيع أن يتجمع ذاتياً في صورة جسيم نانوي، مع حمله في الوقت نفسه مستضداً ورمياً ودواءً منشطاً للمناعة.

تعالج النتائج عقبة مستمرة في أبحاث لقاحات السرطان. فقد واجهت لقاحات تجريبية كثيرة صعوبة في إنتاج عدد كافٍ من الخلايا التائية الموجبة لـCD8، التي تستطيع التعرّف إلى الخلايا الخبيثة وقتلها. وصُمم النهج الجديد لتحسين هذه الاستجابة من خلال الجمع بين الإيصال والتنشيط المناعي في بنية واحدة.

نظام إيصال يتجمع ذاتياً

يتميز EPS233 بكونه مزدوج المحبة، أي إن أجزاءً من بنيته الجزيئية تتفاعل مع الماء، بينما تتجنبه أجزاء أخرى. وعند وضع السكر في الماء، شكّل جسيمات كروية يبلغ عرضها نحو 27 نانومتراً. وقال الباحثون إن هذا الحجم قد يساعد الجسيمات على الوصول إلى العقد اللمفاوية، حيث تُنظَّم الاستجابات المناعية.

بلغ متوسط الكتلة الجزيئية لعديد السكاريد خارج الخلية نحو 77.6 كيلو دالتون، وكان يحتوي على سلسلة رئيسية غنية بالمانوز. وكانت هذه التركيبة مهمة لأن السكر استطاع تحفيز الإشارات المناعية، فضلاً عن نقل المكونات الأخرى للقاح.

وفي تركيبة اللقاح، قرن الفريق EPS233 مع الأوفالبومين، المستخدم بوصفه مستضداً ورمياً نموذجياً، ومع الريسيكيمود، أو R848. وينشّط R848 المستقبلين المناعيين الفطريين TLR7 وTLR8، لكن الأشكال الحرة من المركب قد تسبب التهاباً مفرطاً. وأنتجت التركيبة المدمجة، التي سُمّيت EPS@R848/OVA، جسيمات أكبر قليلاً من 37 نانومتراً، واحتوت على نحو 84% من كل حمولة.

وأشارت النمذجة المخبرية إلى أن السكر وR848 يمكن أن يرتبطا طبيعياً، ما يساعد المكونات الثلاثة على البقاء معاً. وأظهرت اختبارات التحرير أن الجسيمات ظلت مستقرة نسبياً عند درجة الحموضة الفسيولوجية الطبيعية، لكنها انفتحت بسهولة أكبر في البيئة الحمضية للجسيمات الحالة الخلوية. وتحرر أكثر من نصف المستضد خلال 24 ساعة في ظل تلك الظروف، ما أتاح له أن يصبح متاحاً داخل الخلايا المتغصنة، وهي الخلايا المناعية المسؤولة عن بدء استجابات الخلايا التائية.

تنشيط أقوى للخلايا المناعية

بدا أن نظام الإيصال خفّض أيضاً التأثيرات الجهازية الضارة لـR848. فقد شهدت الفئران التي تلقت R848 الحر مع المستضد ارتفاعاً في السيتوكينات الالتهابية خلال ست ساعات وفقداناً مؤقتاً للوزن. ولم تُلاحظ هذه التأثيرات مع تركيبة الجسيمات النانوية، التي بدت وكأنها تحتفظ بالدواء وتحرره تدريجياً بدرجة أكبر.

وأظهرت الاختبارات على الخلايا المتغصنة والخلايا الليفية سمّية محدودة عند التركيزات العلاجية. كما لم تُحدث الجسيمات ضرراً أكبر بكريات الدم الحمراء مما أحدثه المحلول الملحي في اختبارات انحلال الدم. ولم يُنتج العلاج المتكرر أي اضطرابات مرئية في القلب أو الكبد أو الطحال أو الرئتين أو الكليتين، بينما ظلت كيمياء الدم طبيعية.

وبمجرد دخول اللقاح إلى الخلايا المتغصنة، امتصته الخلايا سريعاً وانتقل تدريجياً خارج الجسيمات الحالة. وكان ذلك مهماً لأن المستضدات المحصورة داخل الجسيمات الحالة قد تتحلل بدلاً من عرضها على الخلايا التائية. وأظهرت الخلايا المعالجة مستويات مرتفعة من جزيئات MHC-I الحاملة للمستضد، ومن واسمات التنشيط CD40 وCD80 وCD86. كما أطلقت عدة بروتينات لإشارات المناعة، من بينها الإنترفيرون-بيتا وIL-6 وTNF-alpha وIL-12p70.

وربط الباحثون هذه التأثيرات بمسارين متعاونين. فقد فعّل EPS233 مستقبل Dectin-2 ومسار الإشارات Syk-CARD9 التابع له، بينما حفّز R848 مسار TLR7-MyD88-IRF7. وزادا معاً نشاط الإنترفيرون من النوع الأول، وحسّنا العملية التي تعرض بها الخلايا المتغصنة المستضدات الورمية على الخلايا التائية الموجبة لـCD8. كما كشفت دراسات التعبير الجيني عن مستويات أعلى من Irf8 وBatf3، وهما عاملان يساعدان على إنتاج مجموعة الخلايا المتغصنة المتخصصة في العرض المتقاطع.

وفي الفئران، بقيت الجسيمات قرب موضع الحقن لأكثر من 120 ساعة، لكنها وصلت إلى العقد اللمفاوية القريبة خلال ست ساعات. وامتصتها الخلايا المتغصنة والخلايا البلعمية والخلايا البائية، بما في ذلك مجموعة فرعية نادرة من الخلايا المتغصنة تُعد فعالة بوجه خاص في تنشيط الخلايا التائية القاتلة. ولم يُنتج مزيج المكونات نفسها من دون تجميع الجسيمات النانوية نتائج مماثلة، ما يشير إلى أن البنية نفسها كانت حاسمة.

السيطرة على الأورام وعلاج نقاط التفتيش

طوّرت الفئران المطعّمة مجموعات أكبر من الخلايا التائية الموجبة لـCD8 المنشطة ومتعددة الوظائف، فضلاً عن استجابات CD4 من نمط Th1، وخلايا B في المراكز الجرثومية، وأجسام مضادة نوعية للمستضد. وفي تجارب الميلانوما الوقائية، كانت الفئران التي عُرّضت لخلايا B16F10-OVA تملك وزناً ورمياً أقل بنحو 52% من الفئران التي تلقت المكونات منفصلة.

كما نجح العلاج في مواجهة الأورام القائمة. ففي نموذج علاجي للميلانوما، خفّض متوسط حجم الورم بنحو النصف مقارنةً بضوابط تلقت مادة مساعدة واحدة. واحتوت الأورام على عدد أكبر من خلايا CD8 وCD4 المنشطة التي تنتج الإنترفيرون-غاما وTNF-alpha وغرانزيم B، إلى جانب عدد أقل من الخلايا التائية التنظيمية والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع. كما خفّضت نسخة تستخدم ببتيد GP33 العقيدات النقيلية في الرئتين.

وجاءت أبرز النتائج عند الجمع بين اللقاح وعلاج anti-PD-1. ففي نموذج ميلانوما B16F10-GP33 متعامد الموضع، خفّض الجمع وزن الورم بنسبة 98.1% ومدّد البقاء الوسيط إلى 41 يوماً، مقارنةً بـ32 يوماً مع anti-PD-1 وحده. وفي نموذج نقائل الرئة، انخفض عبء الورم بنسبة 88.1%، بينما بلغ البقاء الوسيط 33 يوماً مقابل 25 يوماً مع العلاج بالأجسام المضادة وحده.

ويقترح الباحثون أن اللقاح قد يجعل الأورام ضعيفة الالتهاب أكثر قابلية للوصول إليها عبر علاج نقاط التفتيش، من خلال توفير استجابة نشطة من الخلايا التائية. وتظل الدراسة دليلاً مبكراً على المفهوم: فقد استخدمت مستضدات نموذجية والميلانوما لدى الفئران، بدلاً من المستضدات الجديدة الشخصية أو أهداف الأورام البشرية القائمة. وستكون هناك حاجة إلى هذه الاختبارات لتحديد ما إذا كان سكر مشتق من البروبيوتيك يمكن أن يدعم في نهاية المطاف لقاحاً للسرطان للاستخدام السريري.