Un azúcar bacteriano potencia una vacuna experimental contra el cáncer en ratones

Un azúcar producido por una bacteria láctica se ha utilizado para elaborar una vacuna experimental contra el cáncer que generó una inmunidad antitumoral más potente y mejoró el rendimiento de una inmunoterapia consolidada en ratones, según informó Scienmag.

La plataforma, descrita por investigadores en Materials Today Bio, utiliza un exopolisacárido denominado EPS233. La sustancia se aisló de Lacticaseibacillus paracasei, una bacteria láctica, y se seleccionó en un programa de cribado en el que participaron 20 azúcares bacterianos. Los investigadores descubrieron que EPS233 podía ensamblarse por sí solo en una nanopartícula mientras transportaba tanto un antígeno tumoral como un fármaco estimulante del sistema inmunitario.

Los hallazgos abordan un obstáculo persistente en la investigación sobre vacunas contra el cáncer. Muchas vacunas experimentales han tenido dificultades para producir suficientes células T CD8 positivas, capaces de reconocer y destruir células malignas. El nuevo enfoque está diseñado para mejorar esa respuesta al combinar la administración y la activación inmunitaria en una sola estructura.

Un sistema de administración autoensamblable

EPS233 es anfipático, lo que significa que algunas partes de su estructura molecular interactúan con el agua mientras que otras la evitan. Al introducirlo en agua, el azúcar formó partículas esféricas de aproximadamente 27 nanómetros de diámetro. Los investigadores señalaron que este tamaño podría ayudar a las partículas a llegar a los ganglios linfáticos, donde se organizan las respuestas inmunitarias.

El exopolisacárido tenía una masa molecular media de aproximadamente 77,6 kilodaltones y contenía una cadena principal rica en manosa. Esa composición era importante porque el azúcar podía estimular la señalización inmunitaria y transportar los demás componentes de la vacuna.

Para la formulación de la vacuna, el equipo combinó EPS233 con ovoalbúmina, utilizada como antígeno tumoral modelo, y resiquimod, o R848. R848 activa los receptores inmunitarios innatos TLR7 y TLR8, pero las versiones libres del compuesto pueden provocar una inflamación excesiva. La formulación combinada, denominada EPS@R848/OVA, produjo partículas ligeramente mayores de 37 nanómetros y encapsuló aproximadamente el 84 % de cada carga.

Los modelos de laboratorio indicaron que el azúcar y R848 podían unirse de forma natural, ayudando a que los tres ingredientes permanecieran juntos. Las pruebas de liberación sugirieron que las partículas se mantenían relativamente estables al pH fisiológico normal, pero se abrían con mayor facilidad en el entorno ácido de los lisosomas celulares. Más de la mitad del antígeno se liberó en 24 horas en esas condiciones, lo que permitió que estuviera disponible dentro de las células dendríticas, las células inmunitarias responsables de iniciar las respuestas de las células T.

Activación más potente de las células inmunitarias

El sistema de administración también pareció reducir los efectos sistémicos perjudiciales de R848. Los ratones que recibieron R848 libre junto con el antígeno experimentaron un aumento de las citocinas inflamatorias en las seis horas siguientes y una pérdida temporal de peso. Esos efectos no se observaron con la formulación de nanopartículas, que parecía retener el fármaco y liberarlo de forma más gradual.

Las pruebas realizadas en células dendríticas y fibroblastos detectaron poca toxicidad en concentraciones terapéuticas. Las partículas tampoco causaron más daño a los glóbulos rojos que la solución salina en las pruebas de hemólisis. El tratamiento repetido no produjo anomalías visibles en el corazón, el hígado, el bazo, los pulmones ni los riñones, mientras que la bioquímica sanguínea se mantuvo normal.

Una vez dentro de las células dendríticas, la vacuna era captada rápidamente y salía gradualmente de los lisosomas. Esto era importante porque los antígenos confinados en los lisosomas pueden degradarse en lugar de ser mostrados a las células T. Las células tratadas mostraron niveles elevados de moléculas MHC-I portadoras de antígeno y de los marcadores de activación CD40, CD80 y CD86. También liberaron varias proteínas de señalización inmunitaria, entre ellas interferón beta, IL-6, TNF-alfa e IL-12p70.

Los investigadores vincularon estos efectos a dos vías cooperantes. EPS233 activó el receptor Dectin-2 y su vía de señalización Syk-CARD9, mientras que R848 estimuló la vía TLR7-MyD88-IRF7. Juntas, aumentaron la actividad del interferón de tipo I y mejoraron el proceso mediante el cual las células dendríticas presentan antígenos tumorales a las células T CD8 positivas. Los estudios de expresión génica también detectaron niveles más elevados de Irf8 y Batf3, que ayudan a producir la población de células dendríticas especializada en la presentación cruzada.

En los ratones, las partículas permanecieron cerca del lugar de inyección durante más de 120 horas, pero llegaron a los ganglios linfáticos cercanos en seis horas. Fueron captadas por células dendríticas, macrófagos y células B, incluida una rara subpoblación de células dendríticas considerada especialmente eficaz para activar células T asesinas. Una mezcla de los mismos ingredientes sin ensamblaje en nanopartículas no produjo resultados equivalentes, lo que sugiere que la propia estructura era crucial.

Control tumoral y terapia de control inmunitario

Los ratones vacunados desarrollaron poblaciones más numerosas de células T CD8 positivas activadas y multifuncionales, así como respuestas CD4 de tipo Th1, células B de los centros germinales y anticuerpos específicos del antígeno. En experimentos preventivos con melanoma, los animales expuestos a células B16F10-OVA presentaron un peso tumoral aproximadamente un 52 % menor que los ratones a los que se administraron los componentes por separado.

El tratamiento también funcionó contra tumores ya establecidos. En un modelo terapéutico de melanoma, redujo aproximadamente a la mitad el volumen tumoral medio en comparación con los controles tratados con un solo adyuvante. Los tumores contenían más células CD8 y CD4 activadas que producían interferón gamma, TNF-alfa y granzima B, junto con menos células T reguladoras y células supresoras derivadas de mieloides. Una versión que utilizaba el péptido GP33 también redujo los nódulos metastásicos pulmonares.

Los resultados más destacados se obtuvieron cuando la vacuna se combinó con la terapia anti-PD-1. En un modelo ortotópico de melanoma B16F10-GP33, la combinación redujo el peso tumoral un 98,1 % y prolongó la supervivencia media hasta 41 días, frente a los 32 días con anti-PD-1 en monoterapia. En un modelo de metástasis pulmonar, la carga tumoral disminuyó un 88,1 %, mientras que la supervivencia media alcanzó los 33 días, frente a los 25 días con el tratamiento de anticuerpos en monoterapia.

Los investigadores sugieren que la vacuna podría hacer que los tumores con poca inflamación fueran más accesibles a la terapia de control inmunitario al proporcionar una respuesta activa de células T. El estudio sigue siendo una prueba de concepto inicial: utilizó antígenos modelo y melanoma en ratones, en lugar de neoantígenos personalizados o dianas tumorales humanas ya establecidas. Serán necesarias esas pruebas para determinar si un azúcar derivado de probióticos puede llegar a servir de base para una vacuna contra el cáncer de uso clínico.