Un sucre bactérien renforce un vaccin anticancéreux expérimental chez la souris

Un sucre produit par une bactérie lactique a été utilisé pour élaborer un vaccin anticancéreux expérimental qui a déclenché une réponse immunitaire antitumorale plus forte et amélioré l’efficacité d’une immunothérapie établie chez la souris, selon un article de Scienmag.

La plateforme, décrite par des chercheurs dans Materials Today Bio, utilise un exopolysaccharide appelé EPS233. Cette substance a été isolée à partir de Lacticaseibacillus paracasei, une bactérie lactique, puis sélectionnée dans le cadre d’un programme de criblage portant sur 20 sucres bactériens. Les chercheurs ont constaté qu’EPS233 pouvait s’assembler spontanément en nanoparticule tout en transportant à la fois un antigène tumoral et un médicament stimulant le système immunitaire.

Ces résultats répondent à un obstacle persistant dans la recherche sur les vaccins anticancéreux. De nombreux vaccins expérimentaux ont eu du mal à produire suffisamment de lymphocytes T CD8 positifs, capables de reconnaître et de tuer les cellules malignes. La nouvelle approche vise à améliorer cette réponse en combinant l’administration et l’activation immunitaire au sein d’une même structure.

Un système d’administration à auto-assemblage

EPS233 est amphiphile, ce qui signifie que certaines parties de sa structure moléculaire interagissent avec l’eau tandis que d’autres l’évitent. Placé dans l’eau, le sucre formait des particules sphériques d’environ 27 nanomètres de diamètre. Les chercheurs ont indiqué que cette taille pourrait aider les particules à atteindre les ganglions lymphatiques, où les réponses immunitaires sont organisées.

L’exopolysaccharide avait une masse moléculaire moyenne d’environ 77,6 kilodaltons et contenait une chaîne principale riche en mannose. Cette composition était importante, car le sucre pouvait stimuler la signalisation immunitaire tout en transportant les autres composants du vaccin.

Pour la formulation vaccinale, l’équipe a associé EPS233 à l’ovalbumine, utilisée comme antigène tumoral modèle, et au resiquimod, ou R848. Le R848 active les récepteurs immunitaires innés TLR7 et TLR8, mais les versions libres de ce composé peuvent provoquer une inflammation excessive. La formulation combinée, appelée EPS@R848/OVA, produisait des particules légèrement supérieures à 37 nanomètres et encapsulait environ 84 % de chacune des substances transportées.

La modélisation en laboratoire a indiqué que le sucre et le R848 pouvaient se lier naturellement, ce qui aidait les trois ingrédients à rester ensemble. Les tests de libération ont suggéré que les particules demeuraient relativement stables à un pH physiologique normal, mais s’ouvraient plus facilement dans l’environnement acide des lysosomes cellulaires. Plus de la moitié de l’antigène était libérée en 24 heures dans ces conditions, ce qui le rendait disponible à l’intérieur des cellules dendritiques, les cellules immunitaires responsables du déclenchement des réponses des lymphocytes T.

Une activation plus forte des cellules immunitaires

Le système d’administration semblait également réduire les effets systémiques nocifs du R848. Les souris recevant du R848 libre avec l’antigène présentaient une hausse des cytokines inflammatoires dans les six heures ainsi qu’une perte de poids temporaire. Ces effets n’ont pas été observés avec la formulation nanoparticulaire, qui semblait retenir le médicament et le libérer plus progressivement.

Les tests réalisés sur des cellules dendritiques et des fibroblastes ont révélé une faible toxicité aux concentrations thérapeutiques. Les particules n’ont pas non plus causé davantage de dommages aux globules rouges que le sérum physiologique lors des tests d’hémolyse. Des traitements répétés n’ont produit aucune anomalie visible au niveau du cœur, du foie, de la rate, des poumons ou des reins, tandis que la biochimie sanguine restait normale.

Une fois à l’intérieur des cellules dendritiques, le vaccin était rapidement internalisé et sortait progressivement des lysosomes. Cela avait son importance, car les antigènes confinés dans les lysosomes peuvent être dégradés plutôt que présentés aux lymphocytes T. Les cellules traitées présentaient des niveaux accrus de molécules MHC-I porteuses de l’antigène ainsi que des marqueurs d’activation CD40, CD80 et CD86. Elles libéraient également plusieurs protéines de signalisation immunitaire, dont l’interféron-bêta, l’IL-6, le TNF-alpha et l’IL-12p70.

Les chercheurs ont associé ces effets à deux voies coopérantes. EPS233 activait le récepteur Dectin-2 et sa voie de signalisation Syk-CARD9, tandis que le R848 stimulait la voie TLR7-MyD88-IRF7. Ensemble, ces voies augmentaient l’activité de l’interféron de type I et amélioraient le processus par lequel les cellules dendritiques présentent les antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD8 positifs. Les études d’expression génique ont également révélé des niveaux plus élevés d’Irf8 et de Batf3, qui contribuent à produire la population de cellules dendritiques spécialisée dans la présentation croisée.

Chez les souris, les particules restaient près du site d’injection pendant plus de 120 heures, mais atteignaient les ganglions lymphatiques voisins en six heures. Elles étaient internalisées par des cellules dendritiques, des macrophages et des lymphocytes B, y compris par un sous-ensemble rare de cellules dendritiques considéré comme particulièrement efficace pour activer les lymphocytes T tueurs. Un mélange des mêmes ingrédients dépourvu d’assemblage nanoparticulaire n’a pas produit de résultats équivalents, ce qui suggère que la structure elle-même était essentielle.

Contrôle des tumeurs et thérapie par inhibition des points de contrôle

Les souris vaccinées ont développé des populations plus importantes de lymphocytes T CD8 positifs activés et multifonctionnels, ainsi que des réponses CD4 de type Th1, des lymphocytes B des centres germinatifs et des anticorps spécifiques de l’antigène. Dans des expériences préventives sur le mélanome, les animaux auxquels on avait inoculé des cellules B16F10-OVA présentaient une masse tumorale environ 52 % inférieure à celle des souris ayant reçu les composants séparément.

Le traitement a également fonctionné contre des tumeurs déjà établies. Dans un modèle thérapeutique de mélanome, il a réduit d’environ moitié le volume tumoral moyen par rapport aux témoins recevant un adjuvant unique. Les tumeurs contenaient davantage de cellules CD8 et CD4 activées produisant de l’interféron-gamma, du TNF-alpha et de la granzyme B, ainsi que moins de lymphocytes T régulateurs et de cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde. Une version utilisant le peptide GP33 a également réduit les nodules métastatiques pulmonaires.

Les résultats les plus marquants ont été obtenus lorsque le vaccin était associé à une thérapie anti-PD-1. Dans un modèle orthotopique de mélanome B16F10-GP33, l’association a réduit la masse tumorale de 98,1 % et prolongé la survie médiane à 41 jours, contre 32 jours avec l’anti-PD-1 seul. Dans un modèle de métastases pulmonaires, la charge tumorale a diminué de 88,1 %, tandis que la survie médiane atteignait 33 jours, contre 25 jours avec le seul traitement par anticorps.

Les chercheurs suggèrent que le vaccin pourrait rendre les tumeurs faiblement inflammatoires plus accessibles à la thérapie par inhibition des points de contrôle en fournissant une réponse active des lymphocytes T. L’étude reste une preuve de concept précoce : elle a utilisé des antigènes modèles et le mélanome chez la souris, plutôt que des néoantigènes personnalisés ou des cibles tumorales humaines établies. Ces tests seront nécessaires pour déterminer si un sucre dérivé d’un probiotique pourra un jour servir de base à un vaccin anticancéreux destiné à une utilisation clinique.