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अध्ययन ने सिस्टीन की विषाक्तता को माइटोकॉन्ड्रिया में लौह की अधिकता से जोड़ा
रॉकफेलर यूनिवर्सिटी के शोध से पता चलता है कि अतिरिक्त सिस्टीन संचित लौह को मुक्त करके माइटोकॉन्ड्रिया को नुकसान पहुँचाता है और कोशिकाओं को नष्ट कर देता है।
एक अध्ययन ने उस प्रक्रिया की पहचान की है जो अतिरिक्त सिस्टीन को कोशिकाओं के लिए घातक बनाती है: यह अमीनो अम्ल फेरिटिन से लौह निकालकर उस धातु को माइटोकॉन्ड्रिया तक पहुँचा सकता है, जहाँ यह ऊर्जा उत्पादन में बाधा डालता है। रॉकफेलर यूनिवर्सिटी द्वारा बताए गए और Nature Metabolism में प्रकाशित निष्कर्ष यह समझाने में मदद करते हैं कि कोशिकाएँ मुक्त सिस्टीन का स्तर असामान्य रूप से कम क्यों रखती हैं।
सिस्टीन उन 20 अमीनो अम्लों में से एक है जिनका इस्तेमाल प्रोटीन बनाने में होता है। यह कोशिका के रासायनिक संतुलन को बनाए रखने, लौह-गंधक क्लस्टर बनाने और ग्लूटाथियोन के निर्माण में भी शामिल होता है, जो कोशिका का एक प्रमुख एंटीऑक्सिडेंट है। फिर भी प्रोटीन बनाने वाले अन्य अमीनो अम्लों के विपरीत, सिस्टीन जमा होने पर तुरंत हानिकारक हो जाता है।
नया शोध संकेत देता है कि खतरा केवल सिस्टीन की रासायनिक प्रतिक्रियाशीलता से नहीं, बल्कि लौह के भंडारण और परिवहन पर उसके प्रभाव से पैदा होता है। सामान्यतः फेरिटिन के भीतर मौजूद लौह को मुक्त करके सिस्टीन इस धातु को माइटोकॉन्ड्रिया में जमा होने का कारण बनता है। इससे होने वाली क्षति उन कोशिकांगों की कार्यक्षमता बिगाड़ देती है जो कोशिका को ऊर्जा उपलब्ध कराते हैं और अंततः कोशिका मृत्यु का कारण बनती है।
एक आवश्यक अणु, जिसकी सुरक्षित सीमा बहुत संकरी है
कोशिकाओं को सिस्टीन की आवश्यकता होती है, लेकिन वे आम तौर पर इसकी अधिक मात्रा को मुक्त रूप में बने रहने नहीं देतीं। इसके बजाय, वे इसका तेजी से इस्तेमाल ग्लूटाथियोन बनाने में करती हैं, जो उसी तरह का विषाक्त प्रभाव पैदा किए बिना कहीं अधिक सांद्रता में मौजूद रह सकता है।
यह अंतर लंबे समय से एक जैविक पहेली बना हुआ है। सिस्टीन और ग्लूटाथियोन, दोनों में एक प्रतिक्रियाशील सल्फर समूह होता है, इसलिए उनके विपरीत प्रभावों को केवल इस रासायनिक विशेषता की मौजूदगी से नहीं समझाया जा सकता। रॉकफेलर यूनिवर्सिटी में किवांच बिरसोय के नेतृत्व में शोधकर्ताओं ने यह पता लगाने का प्रयास किया कि कोशिकाएँ अपने प्रमुख एंटीऑक्सिडेंट के रूप में ग्लूटाथियोन को प्राथमिकता क्यों देती हैं, जबकि मुक्त सिस्टीन को कड़ाई से सीमित रखती हैं।
इस प्रश्न का व्यावहारिक महत्व भी है। कुछ शोधों ने संकेत दिया है कि सिस्टीन सप्लीमेंट के लाभ हो सकते हैं, लेकिन अध्ययन के निष्कर्ष कोशिकाओं को अमीनो अम्ल की उच्च सांद्रता के संपर्क में लाने के संभावित खतरों को रेखांकित करते हैं। बहुत कम सिस्टीन ग्लूटाथियोन के उत्पादन को घटा सकता है और कोशिका मृत्यु में योगदान दे सकता है; बहुत अधिक सिस्टीन लौह से संबंधित क्षति का एक अलग रूप पैदा कर सकता है।
टीम ने कोशिकाओं में जीन को निष्क्रिय करने और ऐसे बदलावों की पहचान करने के लिए जीनोम-व्यापी CRISPR स्क्रीन का इस्तेमाल किया, जिनसे वे सिस्टीन के संपर्क में आने पर जीवित रह सकें। दो संकेत विशेष रूप से सामने आए। पहला SLC25A28 था, जो एक ऐसे ट्रांसपोर्टर का निर्माण करता है जो लौह को माइटोकॉन्ड्रिया में ले जाता है। दूसरा उन प्रोटीनों से जुड़ा था जो फेरिटिन को विघटित करने में मदद करते हैं—फेरिटिन वह कॉम्प्लेक्स है जो लौह को अपेक्षाकृत सुरक्षित रूप में संग्रहीत करता है।
इन परिणामों ने शोधकर्ताओं को सिस्टीन और फेरिटिन के बीच संबंध की ओर निर्देशित किया। आगे किए गए प्रयोगों से पता चला कि सिस्टीन फेरिटिन में मौजूद लौह के साथ प्रतिक्रिया करता है और उसे ऐसी अवस्था में बदल देता है जिसमें वह भंडारण कॉम्प्लेक्स से बाहर निकल सकता है। समान सल्फर-युक्त समूह होने के बावजूद ग्लूटाथियोन ने लौह को उसी तरह मुक्त नहीं किया।
लौह कोशिका की ऊर्जा प्रणाली के विरुद्ध हो जाता है
मुक्त होने के बाद लौह को माइटोकॉन्ड्रिया में पहुँचा दिया गया। वहाँ उसने लौह-गंधक प्रोटीनों को नुकसान पहुँचाया, जो माइटोकॉन्ड्रिया में ऊर्जा उत्पादन को सहारा देने वाली कई प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक हैं। जैसे-जैसे ये प्रणालियाँ विफल हुईं, ऊर्जा उत्पादन ठप हो गया और कोशिकाएँ मर गईं।
शोधकर्ताओं ने यह भी जाँचा कि क्या इस मार्ग में बाधा डालकर क्षति को रोका जा सकता है। फेरिटिन से लौह की मुक्ति को रोकने या उसके माइटोकॉन्ड्रिया में जाने को रोकने से कोशिकाएँ सिस्टीन की उन सांद्रताओं से सुरक्षित रहीं, जो अन्यथा विषाक्त होतीं। इन प्रयोगों ने सिस्टीन के संपर्क को केवल सामान्य रासायनिक तनाव के बजाय घटनाओं की एक विशिष्ट श्रृंखला के माध्यम से कोशिका मृत्यु से जोड़ा।
नतीजे ग्लूटाथियोन के प्रति कोशिकीय प्राथमिकता की एक विकासवादी व्याख्या प्रस्तुत करते हैं। सिस्टीन को उस एंटीऑक्सिडेंट में पैक करने के लिए ऊर्जा की आवश्यकता हो सकती है, लेकिन इससे अमीनो अम्ल संचित लौह के साथ प्रतिक्रिया करने और माइटोकॉन्ड्रिया को खतरे में डालने से बच जाता है। इस व्याख्या के अनुसार, मुक्त सिस्टीन का एक छोटा भंडार बनाए रखना कोशिका की ऊर्जा-उत्पादक मशीनरी की सुरक्षा की रणनीति है।
कैंसर अनुसंधान के लिए संभावित निहितार्थ
यह खोज अंततः कैंसर के चयापचय से जुड़े अध्ययनों में उपयोगी हो सकती है। कुछ कैंसर कोशिकाएँ पोषक तत्वों के इस्तेमाल में बदलाव करती हैं और सिस्टीन के ऑक्सीकृत रूप को असामान्य रूप से बड़ी मात्रा में ग्रहण करती हैं। यह व्यवहार संभावित रूप से खतरनाक सिस्टीन भार पैदा कर सकता है, जिसका अर्थ है कि ऐसी कोशिकाओं को अपने माइटोकॉन्ड्रिया में लौह जमा होने से रोकने वाले अनुकूलनों की आवश्यकता हो सकती है।
यदि इन सुरक्षात्मक अनुकूलनों की पहचान की जा सके, तो शोधकर्ता उनमें हस्तक्षेप कर सकते हैं और कैंसर कोशिकाओं के लिए विशिष्ट किसी कमजोरी को उजागर कर सकते हैं। अध्ययन किसी उपचार की स्थापना नहीं करता, लेकिन यह लौह के प्रबंधन और माइटोकॉन्ड्रिया की सुरक्षा को भविष्य के अनुसंधान के संभावित क्षेत्रों के रूप में सामने लाता है।
फिलहाल, यह कार्य मुख्य रूप से बुनियादी जीवविज्ञान की एक प्रगति है। बिरसोय की प्रयोगशाला इस बात का अध्ययन जारी रखे हुए है कि कोशिकाएँ रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील अणुओं का पता कैसे लगाती हैं और उन्हें नियंत्रित कैसे करती हैं, जिसमें यह भी शामिल है कि कैंसर और अन्य रोगों में इन प्रणालियों में किस तरह बदलाव आ सकता है। अध्ययन का केंद्रीय योगदान यह दिखाना है कि सिस्टीन को कम रखना क्यों आवश्यक हो सकता है: अनियंत्रित सिस्टीन लौह को मुक्त कर सकता है, और वह लौह कोशिकाओं को जीवित रखने वाली मशीनरी को निष्क्रिय कर सकता है।