Новый никелевый катализатор расширяет возможности реакций сочетания арилбромидов

Новая стратегия никелевого катализа расширила круг арилбромидов, которые можно соединять с партнёрами, содержащими гетероатомы, одновременно резко сократив необходимое количество металлического катализатора. Работа, опубликованная в Nature Catalysis, объединяет специально разработанный лиганд с ненуклеофильным основанием и видимым светом для активации никеля непосредственно в условиях реакции.

Метод позволяет соединять электронно-богатые арилбромиды с нуклеофилами на основе азота, кислорода, серы и фосфора. Он работает при загрузке никеля всего от 100 частей на миллион; исследователи сообщают, что метод сохраняет эффективность и в случае нуклеофилов со значительными стерическими затруднениями. Химический подход также был продемонстрирован в граммовом масштабе и использован для модификации сложных молекул на поздней стадии синтеза.

Почему эти связи важны

Связи углерод–гетероатом часто встречаются в соединениях, создаваемых для практического применения. Они важны при получении лекарственных препаратов, сельскохозяйственных химикатов и материалов, поэтому разработка эффективных способов их формирования является одной из центральных задач синтетической химии.

Один из устоявшихся подходов основан на катализаторах с палладием. В ходе каталитического цикла такие системы переходят между различными степенями окисления палладия, однако их эффективность в значительной степени зависит от лиганда, связанного с металлом. Лиганд должен помогать управлять двумя конкурирующими стадиями: окислительным присоединением, при котором катализатор взаимодействует с арилгалогенидом, и восстановительным элиминированием, в ходе которого формируется новая связь углерод–гетероатом.

Баланс между этими стадиями часто требует подбора лиганда под конкретные субстраты. Поэтому каталитическая система, хорошо работающая для одного сочетания, может потребовать дополнительной оптимизации при изменении партнёров реакции. Необходимость такой настройки под конкретные субстраты — одно из ограничений подходов на основе палладия.

Потенциал никеля и препятствие на его пути

Никель предлагает иной путь через каталитический цикл с участием Ni(I) и Ni(III). В рамках этой схемы стадия образования связи изначально благоприятна, что потенциально даёт никелю преимущество перед системами, в которых заключительную стадию сочетания сложнее стимулировать.

Само по себе это преимущество не решило практические проблемы катализа Ni(I)/Ni(III). Предыдущие методы испытывали трудности с эффективным окислительным присоединением. Этот недостаток сужает круг арилгалогенидов, способных участвовать в реакции, особенно ограничивая применимость метода к субстратам с различными электронными свойствами. Кроме того, из-за этого требовались относительно высокие концентрации катализатора.

В новом исследовании авторы устраняют это узкое место, а не полагаются лишь на условия, благоприятствующие заключительной стадии образования связи. Лиганд был разработан с опорой на механизм реакции, чтобы повысить реакционную способность никеля в окислительном присоединении. Согласно Nature Catalysis, это изменение расширяет область применения химического подхода на электронно-богатые арилбромиды — класс партнёров для сочетания, применение которого прежде ограничивалось недостатками существующих методов Ni(I)/Ni(III).

Активация катализатора с помощью света

Лиганд сочетается с добавкой-основанием, которая не действует как нуклеофил. В описанной системе видимый свет помогает непосредственно получать Ni(I) из прекатализатора на основе никеля(II), стабильного в обычных лабораторных условиях. Это обеспечивает практичную исходную точку для реакции и одновременно даёт необходимую для каталитического процесса степень окисления никеля.

Эта комбинация важна, поскольку обе её составляющие отвечают за разные аспекты реакции. Лиганд повышает способность катализатора вступать в цикл посредством окислительного присоединения, тогда как свет и система с основанием обеспечивают прямой переход от стабильного прекурсора никеля(II) к активному Ni(I). Вместе они позволяют проводить реакцию с очень небольшими количествами никеля.

Продемонстрированная в исследовании область применения включает четыре типа гетероатомных нуклеофилов: партнёры на основе азота, кислорода, серы и фосфора. Сообщаемая устойчивость к стерически загруженным нуклеофилам указывает на то, что метод не ограничивается особенно малыми или нестерически затруднёнными компонентами реакции. Его эффективность при синтезе в граммовом масштабе также показывает, что этот подход не ограничивается небольшими аналитическими экспериментами.

Функционализация на поздней стадии добавляет ещё одно практическое преимущество. Эта стратегия позволяет модифицировать сложные молекулы ближе к концу синтеза, вместо того чтобы вводить желаемую гетероатомсодержащую группу на более ранней стадии. В результате создана никель-катализируемая платформа, которая сочетает более широкую реакционную способность арилбромидов с исключительно низкой загрузкой катализатора и несколькими способами формирования связей углерод–гетероатом.